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PARP 抑制剂治疗特定癌症有局限性，为解决此问题，研究人员设计合成双 VEGFR - 2 和 PARP - 1 抑制剂。研究发现 4 种化合物对癌细胞有显著抑制活性，其中 12f 效果突出。该研究为癌症治疗提供新方向。
在癌症治疗领域，一直存在诸多挑战。聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂虽已获批用于治疗乳腺癌（BC）和前列腺癌（PC），但对没有 BRCA 突变的患者，其疗效有限。肿瘤的生长离不开血管生成、侵袭、转移等过程，其中血管生成主要受血管内皮生长因子（VEGFs）及其与膜受体相互作用的调控，使用 VEGFR - 2 抑制剂减少肿瘤血管生成成为重要治疗手段。而且，有研究表明联合抑制 PARP - 1 和 VEGFR - 2 在临床试验中展现出良好前景。在此背景下，为了找到更有效的癌症治疗方案，来自国外（文中未明确具体机构）的研究人员开展了一项关于设计、合成新型双 VEGFR - 2 和 PARP - 1 抑制剂的研究，该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：化学合成技术，用于合成目标化合物；细胞实验技术，利用人乳腺癌（MCF7）、人前列腺癌（PC3）等细胞系进行细胞毒性实验；分子模拟技术，运用分子对接和分子动力学模拟探究化合物与靶点的结合机制。
下面来看具体的研究结果：
- 化合物合成：研究人员以邻羟基苯乙酮（1）等为原料，通过威廉姆逊合成法等一系列化学反应，合成了两个新系列（10a?m和12a?f）的苯并呋喃共轭吲哚啉 - 2 - 酮衍生物。
- 细胞毒性实验：利用结晶紫实验评估所有化合物在 PC3 和 MCF7 细胞中的细胞毒性。结果发现，化合物10f、10i、10l和12f在 48 小时时对测试的癌细胞系表现出显著的细胞生长抑制作用，且活性处于低微摩尔范围。其中，化合物12f的IC50值分别为0.43μM（针对 VEGFR - 2）和1.10μM（针对 PARP - 1） 。
- 细胞功能实验：化合物12f能显著降低划痕伤口闭合率和集落形成能力，还能诱导 PC3 细胞凋亡，并使细胞停滞在 S 期。
- 蛋白水平验证：通过蛋白质免疫印迹（western blotting）进一步验证了对 VEGFR - 2 和 PARP - 1 蛋白激酶的双重抑制作用。
- 分子模拟研究：运用分子对接和动力学模拟确定了目标化合物的结合机制。
研究结论表明，开发出的两个新系列苯并呋喃共轭吲哚啉 - 2 - 酮衍生物具有潜在的抑制 VEGFR - 2 和 PARP - 1 的活性，有望成为新型抗癌剂。该研究为癌症治疗提供了新的化合物选择和治疗思路，对于推动癌症治疗领域的发展具有重要意义。同时，研究人员通过对不同结构化合物的研究，为进一步优化此类化合物的结构、提高抗癌活性奠定了基础，也为后续深入探究 VEGFR - 2 和 PARP - 1 的作用机制提供了参考。
