靶向Aβ-CaM相互作用的新型肽TI-16通过调控钙稳态延缓阿尔茨海默病进展

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中Aβ沉积与钙离子（Ca2+）失衡的核心病理机制，创新性设计钙调蛋白（CaM）衍生肽TI-16。通过分子对接、GST pull-down及动物实验证实，TI-16可特异性结合Aβ，降低Aβ-CaM共定位，改善神经元钙超载，显著减轻AD模型小鼠认知障碍和脑病理损伤，为AD靶向治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病之一，其典型病理特征——β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和tau蛋白缠结，至今仍是医学界亟待攻克的难题。尽管已有靶向Aβ的单抗药物如aducanumab和lecanemab问世，但疗效有限且存在ARIA-E等副作用。更关键的是，Aβ沉积引发的钙离子（Ca²⁺）信号紊乱这一"隐形杀手"长期被忽视，它通过激活钙库操纵通道（SOCC）导致神经元钙超载，形成Aβ生成-钙失衡的恶性循环。

中国医科大学环境医学研究所的Jingyang Su和Yingchun Xue团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究，开创性地从钙调蛋白（CaM）这一钙信号核心调控分子入手，通过生物信息学筛选发现CALM2/3等基因在AD患者脑组织中显著下调。基于此，团队设计出16个氨基酸的短肽TI-16，其创新性在于同时靶向Aβ沉积和钙稳态失衡两大病理环节。研究采用CCK-8检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、免疫荧光示踪Aβ-CaM共定位、钙离子荧光探针定量胞内Ca²⁺浓度等关键技术，结合AD小鼠模型的Morris水迷宫行为学评估，系统验证了TI-16的治疗潜力。

生物信息学筛选核心基因CaM
通过分析GSE173955和GSE104704两个AD患者脑组织数据集，发现2208个差异表达基因（DEGs）中，钙信号通路显著富集。CALM2/3等Ca²⁺稳态相关基因的持续低表达，提示CaM可能是AD病理的关键调控节点。

TI-16的神经保护机制
在Aβ_25–35诱导的SH-SY5Y细胞模型中，TI-16使细胞存活率提升47.2%，凋亡率降低63.8%。分子对接显示其通过Glu84/Glu87等位点与Aβ强力结合（结合能-8.5 kcal/mol），GST pull-down进一步证实其与Aβ_1–42的相互作用。更关键的是，TI-16将Aβ-CaM共定位率从78.3%降至29.6%，同时使胞内Ca²⁺浓度恢复至正常水平。

动物模型验证
在APP/PS1转基因AD小鼠中，TI-16治疗组Morris水迷宫逃避潜伏期缩短56%，穿越平台次数增加3倍。脑组织分析显示：海马区Aβ斑块减少61.4%，ThS阳性纤维沉积下降52.8%，Western blot检测到凋亡相关蛋白cleaved caspase-3表达量降低67%。

这项研究的突破性在于：首次将CaM-Aβ相互作用作为AD治疗靶点，设计的TI-16肽兼具"解耦Aβ-CaM复合物"和"重建钙稳态"双重功能。相较于传统单抗药物，分子量更小的TI-16更易穿透血脑屏障，且避免了ARIA-E等副作用。研究不仅为AD提供了新型肽类药物候选，更开创了"钙信号-Aβ双向调控"的治疗新范式，为神经退行性疾病的干预策略带来重要启示。