揭秘瘙痒调控新通路：顶叶联合皮层至背侧纹状体投射的关键作用

瘙痒严重影响患者生活质量，但其调控机制尚未完全明晰。研究人员针对后顶叶皮层（PPC）在瘙痒调节中的作用展开研究。结果发现，顶叶联合皮层（PtA）及其向背侧纹状体（DS）的投射参与组胺能和非组胺能瘙痒处理，为瘙痒治疗提供新思路。

　　在生活中，瘙痒是一种让人颇为烦恼的感觉，它总是伴随着想要抓挠的冲动。对于那些长期受瘙痒困扰的患者来说，严重的或慢性的瘙痒不仅会打乱他们的睡眠节奏，还会引发各种情绪问题，大大降低生活质量。尽管过去几十年在瘙痒研究的外周和脊髓层面取得了不少进展，我们知道瘙痒信号可通过组胺能和非组胺能这两种神经通路进行传递，但一旦瘙痒信号进入中枢神经系统，其复杂的信息处理过程仍存在诸多谜团。特别是在大脑中起着重要作用的后顶叶皮层（PPC），它在分类、选择、空间导航等高级脑功能中至关重要，可它在瘙痒调节中究竟扮演着怎样的角色，一直是个未解之谜。正是在这样的背景下，陆军军医大学的研究人员决心深入探索这一领域，试图揭开 PPC 与瘙痒之间的神秘联系，相关研究成果发表在《Brain Research Bulletin》上。

为了探究 PPC 的子区域顶叶联合皮层（PtA）是否参与瘙痒调节，以及 PtA 与背侧纹状体（DS）之间的投射在其中的作用，研究人员采用了多种技术方法。主要的关键技术包括：利用病毒注射技术，将不同的病毒载体注射到大鼠大脑特定区域，如在 PtA 区域注射病毒以实现对神经元的标记、监测或调控；通过纤维光度测定技术，记录 PtA 神经元在瘙痒相关抓挠行为中的细胞内 Ca²⁺信号变化；运用免疫荧光技术，检测 PtA 中 c-Fos 的表达，以此来判断神经元的激活情况 。

研究结果如下：

1. PtA 在瘙痒处理过程中被激活：研究人员通过免疫荧光检测发现，与注射生理盐水的对照组相比，注射 5 - 羟色胺（5-HT）或化合物 48/80 后，PtA 中 c-Fos 阳性（c-Fos⁺）神经元的数量显著增加。利用纤维光度测定技术进一步证实，在不同的瘙痒模型中，表达 jGCaMP6S 的实验组在抓挠行为发生后，PtA 神经元的荧光信号明显增强，且随着抓挠持续而持续增强，而表达 EGFP 的对照组则无明显变化。这表明 PtA 神经元的活动与抓挠行为密切相关。
2. 非选择性抑制 PtA 神经元可减少瘙痒相关抓挠行为：研究人员使用药物遗传学方法，向大鼠双侧 PtA 微注射 rAAV2/9-hsyn-hM4Di-mCherry 或作为对照的 rAAV2/9-hsyn-mCherry。在排除病毒注射对大鼠运动能力的影响后，进行瘙痒相关抓挠行为测试。结果显示，非选择性抑制 PtA 神经元后，大鼠在注射 5-HT 或化合物 48/80 后，脸颊或颈部的抓挠次数和累计抓挠时间均显著减少，这表明 PtA 在瘙痒调节中起着关键作用。
3. 选择性抑制 PtA 锥体神经元可减少瘙痒相关抓挠行为：鉴于锥体神经元在大脑皮层中的重要性以及 CaMKIIα 在其中的选择性表达，研究人员向大鼠双侧 PtA 微注射 rAAV2/9-CaMKIIα-hM4Di-mCherry 或对照病毒。同样在排除对运动能力的影响后进行测试，发现选择性抑制 PtA 锥体神经元显著减少了大鼠在注射 5-HT 或化合物 48/80 后脸颊或颈部的抓挠次数和持续时间，说明 PtA 锥体神经元在瘙痒调节中具有重要作用。
4. 药物遗传学抑制 PtA-DS 投射可减少瘙痒相关抓挠行为：首先通过向大鼠左侧 PtA 注射 rAAV2/9-CAG-mCherry，以及向左侧 DS 注射 rAAV2/retro-CAG-EGFP，证实了 PtA 到 DS 投射的存在。随后，研究人员通过向双侧 DS 注射逆行病毒 rAAV2/retro-hysn-Cre，再向双侧 PtA 注射 Cre 依赖的 AAV 病毒，实现对 PtA-DS 投射神经元的选择性调控。在排除病毒注射对运动能力的影响后进行瘙痒测试，结果表明抑制 PtA 向 DS 的投射神经元显著减少了大鼠在注射 5-HT 或化合物 48/80 后的抓挠次数和持续时间，意味着 PtA-DS 投射在瘙痒相关抓挠行为中发挥着重要作用。

综合研究结果和讨论部分来看，该研究首次证实了 PtA 可能参与瘙痒抓挠的目标导向行为，并且 PtA-DS 投射是一条新的参与瘙痒处理的通路。这一发现从全新的角度揭示了大脑对瘙痒的调控机制，有助于人们更深入地理解瘙痒的产生和调节过程，为开发针对瘙痒的新型治疗方法提供了重要的理论依据。它让我们认识到，PtA 在组胺能和非组胺能瘙痒信息处理中都扮演着角色，且可能对非组胺能瘙痒信息处理的参与度更高，这为未来精准治疗不同类型的瘙痒提供了潜在的靶点和方向，在生命科学和健康医学领域具有重要的意义。