环境因素与生物标志物在癌症患病率及死亡率中的系统性关联研究：基于全环境关联分析(EWAS)的创新发现

本研究针对癌症病因学中环境因素与生物标志物的复杂关联尚未系统解析的问题，采用全环境关联分析(EWAS)框架，基于美国国家健康与营养调查(NHANES)大样本队列，通过加权logistic回归和COX比例风险模型，首次鉴定出总胆红素、睾酮等7项癌症患病率关联因子及CRP、血硒等35项死亡率预测指标，为癌症防控提供了全新靶点。

　　

癌症作为全球第二大死因，其发病机制和预后影响因素始终是医学界的核心议题。尽管已知烟草、空气污染物等环境因素与特定癌症相关，但现有研究多局限于单一变量或特定癌种，导致对癌症复杂病因网络的认知存在显著空白。更棘手的是，不同研究结论常相互矛盾——例如血硒水平在部分研究中显示抗癌作用，而在另一些研究中却与癌症进展正相关。这种"盲人摸象"式的研究现状，使得临床预防策略缺乏系统性科学依据。

为解决这一难题，中国研究人员开展了一项开创性的全环境关联研究(EWAS)。这项发表在《Cancer Epidemiology》的研究，首次采用类似基因组学研究的"无假设驱动"策略，对美国NHANES数据库中5.5万普通人群和5163名癌症幸存者的398项环境及生物指标进行全景式扫描。通过将样本随机分为训练集与验证集，结合FDR<5%的严格校正，最终构建出癌症风险与预后因子的"全景图谱"。

研究团队运用三项关键技术：1)基于NHANES具有全国代表性的复杂抽样数据，采用调查加权回归模型消除选择偏倚；2)通过COX比例风险模型分析380项指标与癌症死亡率的时变关联；3)利用随机森林算法评估关键因子的预测效能。这种多方法学交叉验证的策略，显著提升了发现结果的可靠性。

【Baseline characteristics】
研究纳入的55,021名普通人群中，9.56%有癌症病史，平均年龄47.03岁，非西班牙裔白人占67.95%。癌症患者组显示出更高的炎症标志物水平和代谢异常，这为后续关联分析提供了基础人群特征。

【Results】
在普通人群中，总胆红素(OR=1.21)、睾酮(OR=0.89)和β-隐黄素(OR=1.15)等7项指标与癌症患病率显著相关。更引人注目的是，在癌症患者中鉴定出21项全因死亡预测因子(如C反应蛋白CRP)、8项癌症特异性死亡标志物(如血硒)和6项非癌死亡关联指标(如白蛋白)。随机森林模型证实，这些EWAS发现的因子组合可使癌症预测AUC提升12.7%。

【Discussion】
该研究突破性地揭示了传统肿瘤标志物之外的预测体系：1)肝代谢产物(总胆红素)可能通过影响氧化应激通路参与癌变；2)性激素(睾酮)与多种癌症的负相关暗示内分泌调控的重要性；3)血硒的"双刃剑"效应——低水平增加癌死亡风险，但过高水平反而促进炎症反应。这些发现为"环境-生物标志物-癌症"三元交互理论提供了实证支持。

【Conclusions】
这项EWAS研究不仅构建了迄今最全面的癌症环境风险数据库，更开创性地提出：癌症防控应转向"多靶点协同干预"新模式。例如，通过监测β-隐黄素膳食摄入调控抗氧化能力，或联合CRP与白蛋白水平优化癌症患者预后评估。尽管部分机制仍需深入验证，但该研究为癌症精准预防提供了重要的系统生物学视角，标志着环境肿瘤学研究进入"大数据驱动"的新阶段。