肿瘤干细胞与肿瘤相关巨噬细胞的互作机制及治疗策略研究

本研究聚焦肿瘤干细胞(CSCs)与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的动态互作，揭示CSCs通过趋化因子、外泌体miRNA转移等机制招募并重编程TAMs，而TAMs通过细胞因子信号、ECM重塑等反馈增强CSC干性，形成促癌循环。研究人员系统探讨靶向TAM的免疫治疗策略，为突破肿瘤耐药与转移提供新思路。

　　

研究背景
肿瘤治疗领域长期面临耐药性与转移的挑战，其核心在于肿瘤干细胞(CSCs)的顽固特性。这些细胞如同"种子"，能自我更新并分化成异质性肿瘤细胞。更棘手的是，CSCs与肿瘤微环境(TME)中的免疫细胞——尤其是肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)形成共生关系：CSCs将TAMs"策反"为帮凶，而TAMs又反过来为CSCs提供"庇护所"。这种恶性循环成为肿瘤治疗的重要屏障。

为破解这一难题，中国研究人员在《Cancer Letters》发表综述，系统阐述CSC-TAM互作的分子机制与治疗策略。研究发现，CSCs通过CCL2、IL-6等趋化因子招募单核细胞，并通过外泌体传递miR-21等非编码RNA将其重编程为促瘤型TAMs。而TAMs则通过IL-10/STAT3通路、ECM重塑等机制维持CSC干性，形成正反馈循环。这一发现为靶向肿瘤微环境的联合治疗提供理论依据。

关键技术方法
研究整合单细胞RNA测序技术解析肿瘤浸润免疫细胞图谱，采用Transwell共培养体系验证CSC-TAM互作，通过纳米流式检测外泌体miRNA转移，并利用基因敲除小鼠模型评估靶向TAMs的治疗效果。临床样本分析证实TAMs表型与患者预后显著相关。

研究结果

CSCs促进单核/巨噬细胞募集
早期肿瘤起始阶段，单个肿瘤起始细胞(TICs)即可通过分泌CCL2、CSF-1等因子募集组织驻留巨噬细胞。单细胞转录组显示，TAMs在肿瘤边缘形成"保护罩"，这种空间定位依赖CXCR4/CXCL12轴。

TAMs增强肿瘤干细胞特性
TAMs通过多重机制维持CSC生态位：

1. 分泌IL-6激活JAK/STAT3通路，诱导上皮-间质转化(EMT)；
2. 外泌体携带miR-155促进CSC自我更新；
3. 通过CD206介导的细胞直接接触激活Notch信号；
4. 分泌MMP9重塑ECM形成物理屏障。

靶向TAM的治疗策略
临床前研究显示三大干预方向：

1. 阻断CSF-1R抑制TAM分化；
2. 用IFN-γ将M2型TAMs重编程为M1型；
3. 联合PD-1抑制剂解除TAM介导的免疫抑制。创新性CAR-M疗法通过基因改造使巨噬细胞特异性吞噬CSCs。

结论与意义
该研究阐明CSC-TAM互作形成"恶性生态圈"的分子基础，揭示靶向TAMs可同时破坏CSC生态位并恢复抗肿瘤免疫的双重价值。特别值得注意的是，TAMs通过外泌体miRNA转移实现远程调控，这一发现为液体活检提供新靶点。研究提出的联合干预策略，如CSF-1R抑制剂与免疫检查点阻断联用，已在三阴性乳腺癌模型显示协同效应，为临床转化奠定基础。