综述：活体系统内原位聚合物合成用于癌症免疫治疗

这篇综述聚焦活体内原位聚合物合成技术如何革新癌症免疫治疗（immunotherapy），通过增强合成聚合物抗外排能力、精准调控肿瘤微环境（TME）、促进抗原提呈（APCs/MHC）等机制，突破现有疗法响应率低的瓶颈。作者系统梳理了细胞内、细胞表面、TME及皮下组织四类原位聚合策略，为开发新型免疫调节剂提供创新视角。

　　

引言

癌症免疫治疗通过激活先天与适应性免疫系统对抗肿瘤，但其疗效常受限于肿瘤低免疫原性、抗原提呈效率不足及免疫抑制性TME等因素。合成聚合物凭借其结构可设计性和生物相容性，为精准调控免疫通路提供了新工具。活体内原位聚合技术进一步赋予聚合物抗外排、靶向蓄积和功能集成等优势，成为突破当前治疗瓶颈的关键策略。

细胞内环境聚合物合成

肿瘤细胞内独特的氧化还原或酶促微环境可触发选择性聚合反应。例如，利用细胞内高浓度活性氧（ROS）引发的自由基聚合，能生成不可渗透的聚合物网络，将免疫调节剂（如STING激动剂）锚定在胞内，显著延长作用时间并增强肿瘤相关抗原（TAAs）释放。另有研究通过缩合反应在溶酶体内形成pH响应性聚合物，保护抗原免于降解并促进其交叉提呈至MHC^I类分子，从而激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。

细胞表面聚合物修饰

细胞膜作为动态交互界面，可通过共价接枝或超分子组装（如主客体识别）引入功能聚合物。在CAR-T疗法中，聚乙二醇（PEG）修饰可减少免疫原性并延长循环半衰期；而温度响应性聚合物在肿瘤局部形成“分子护盾”，增强T细胞浸润能力。更有趣的是，通过醛胺缩合在树突状细胞（DCs）表面构建抗原-聚合物偶联物，能模拟病原体尺寸以激活APCs，提升肿瘤抗原提呈效率达3倍以上。

肿瘤微环境（TME）精准调控

TME特有的缺氧、酸性pH及高浓度谷胱甘肽（GSH）为原位聚合提供触发条件。一种创新策略利用TME中过表达的金属基质蛋白酶（MMPs）催化交联，形成水凝胶包裹PD-1抗体和IL-2，实现免疫检查点阻断与细胞因子疗法的协同释放。此外，ROS响应性聚合物在肿瘤部位聚合后，可瓦解肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制功能，将M2型转化为促炎的M1型。

皮下组织聚合增强免疫启动

皮下富含DCs的特性使其成为疫苗递送理想位点。通过迈克尔加成反应在注射部位形成抗原负载的聚合物微球，能持续释放抗原并募集APCs。实验显示，此类疫苗使淋巴结内DCs活化率提升5倍，并显著增强CD8⁺T细胞应答。

挑战与展望

尽管前景广阔，活体聚合仍面临生物安全性、反应效率及临床转化等挑战。未来需开发更精准的触发机制（如生物正交化学），并探索聚合物结构与免疫调控的构效关系。这一交叉领域有望为癌症治疗开辟“合成免疫学”新范式。