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在成瘾研究领域，甲基苯丙胺使用障碍（MUD）常与创伤后应激障碍（PTSD）共病，治疗棘手。研究人员以大鼠为模型，探究捕食者气味应激（PSS）对不同性别大鼠恐惧、焦虑及冰毒觅药行为的影响。结果发现 PSS 影响具有性别特异性，该研究为相关疾病治疗提供了新视角。
在现代社会，毒品问题一直是危害公众健康和社会稳定的重大难题。甲基苯丙胺使用障碍（MUD）作为一种慢性复发性疾病，影响着大量人群。在美国，近 160 万人深受其害，且近年来甲基苯丙胺和其他合成安非他命超越阿片类药物，成为过量死亡的主要原因。更棘手的是，MUD 常与其他精神疾病共病，其中与创伤后应激障碍（PTSD）的共病情况尤为突出。有研究显示，28% 的青少年 MUD 或其他物质使用障碍（SUD）患者被诊断出患有共病 PTSD，PTSD 患者使用甲基苯丙胺的可能性是未患 PTSD 的创伤暴露者的两倍，而且共病患者治疗效果更差，复发率更高。
目前，针对 MUD 的治疗手段有限，虽然一些药物和心理社会干预方法有一定效果，但都缺乏长期疗效，也未获得 FDA 批准。此外，以往研究发现，创伤暴露的女性患 PTSD 的可能性是男性的两倍，且男女在 PTSD 症状表现上存在差异，然而在相关研究中，以雌性啮齿动物为对象的研究较少，且对 PSS 影响不同性别大鼠冰毒觅药行为的研究尚不充分。为了深入了解这些复杂的问题，来自国外的研究人员开展了一项关于捕食者气味应激（PSS）对大鼠恐惧、焦虑样行为和冰毒觅药影响的研究，相关成果发表在《Addiction Neuroscience》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：选用雄性和雌性 Sprague-Dawley 大鼠，让它们暴露于捕食者气味（2,5 - 二氢 - 2,4,5 - 三甲基噻唑啉，TMT）或对照气味（香草提取物）中，通过多种行为学测试评估大鼠的恐惧、焦虑样行为，如高架十字迷宫（EPM）测试、听觉惊吓反应（ASR）测试等。还进行了冰毒静脉自我给药（IVSA）、消退训练和复吸测试，并利用免疫组织化学和成像技术检测大脑前额皮质相关区域的 c-Fos 表达，最后通过主成分分析（PCA）探究相关变量之间的关系。
PSS 暴露引发性别特异性的运动和回避行为
研究人员在大鼠暴露于 PSS 或对照气味 3 周后，重新让它们暴露于 PSS 环境（无气味），以评估情境恐惧记忆。结果发现，雌性 PSS 暴露大鼠在暴露和重新暴露期间比对照大鼠冻结时间更长；雄性大鼠在重新暴露时比初次暴露时冻结时间更长。在运动方面，PSS 暴露的雌性和雄性大鼠在重新暴露时的运动距离均低于对照大鼠。此外，PSS 暴露的大鼠在暴露时在含气味象限停留时间更短，且 PSS 暴露的雌性大鼠在重新暴露时与气味源的互动时间增加。在挖掘行为上，对照雌性大鼠挖掘时间更多，而雄性大鼠在暴露时挖掘时间更多。这些结果表明，PSS 暴露会引发大鼠性别特异性的运动和回避行为。
暴露于 PSS 后的焦虑样行为存在性别差异
在暴露于气味 1 周后，大鼠接受 EPM 和 ASR 测试。结果显示，雄性大鼠总体表现出更多的焦虑样行为。在 EPM 测试中，PSS 暴露的雌性大鼠进入开放臂的次数减少，而雄性大鼠无此变化；雌性大鼠在开放臂停留时间比雄性长。在 ASR 测试中，PSS 暴露的雄性大鼠平均惊吓幅度大于对照雄性大鼠和 PSS 暴露的雌性大鼠；PSS 暴露的雌性大鼠最大惊吓幅度高于对照雌性大鼠，而低于 PSS 暴露的雄性大鼠。这说明 PSS 对不同性别的焦虑样行为影响不同。
PSS 未改变冰毒自我给药行为
研究人员对大鼠进行冰毒 IVSA 实验，发现 PSS 暴露对冰毒摄入量和主动杠杆按压次数没有影响。在长期给药（LgA）期间，雄性大鼠的主动杠杆按压次数多于雌性大鼠。在消退训练和复吸测试中，除对照雌性大鼠外，其他组大鼠均出现冰毒觅药复吸现象，且雄性大鼠在复吸测试中的主动杠杆按压次数多于雌性大鼠。这表明 PSS 虽未影响冰毒自我给药，但在复吸行为上存在性别差异。
雌性大鼠在无 PSS 暴露时也有较高的皮质 c-Fos 表达
在复吸测试完成 1 小时后，研究人员检测大鼠额叶皮质的 c-Fos 表达。结果发现，在多个皮质区域，雌性大鼠的 c-Fos 表达高于雄性大鼠。在 IL 区域，PSS 暴露的雌性大鼠 c-Fos 表达高于对照雌性大鼠和 PSS 暴露的雄性大鼠。这表明雌性大鼠在冰毒觅药相关的皮质激活方面与雄性存在差异。
主成分分析确定预测冰毒觅药行为的因素
通过 PCA 分析，研究人员发现 PC3（包含最大惊吓、挖掘持续时间和初始暴露时的运动）负向预测冰毒摄入量和复吸行为；PC1（包含皮质 c-Fos 表达、冻结和与茶滤网互动）负向预测达到消退标准的天数。这意味着特定的行为和皮质激活模式与冰毒觅药行为相关。
综上所述，该研究表明 PSS 暴露会在大鼠中引发性别特异性的恐惧、焦虑样和冰毒觅药行为。主成分分析揭示了一些行为和皮质激活因素与冰毒觅药行为的关系，如高度的应激反应行为（冻结、回避、运动和挖掘）以及前额皮质激活对后期药物觅药行为有保护作用，而增强的焦虑样行为则促进药物觅药。这项研究强调了评估不同性别应激相关行为的重要性，为理解创伤与药物使用障碍共病的机制提供了新的视角，有助于开发更有效的治疗策略，对解决甲基苯丙胺使用障碍和创伤后应激障碍共病问题具有重要意义。
