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这篇综述聚焦晚期前列腺癌，探讨基于 PSMA 的疗法和双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）等新型疗法。介绍了这些疗法的作用机制、临床疗效、面临的挑战及未来展望，为临床治疗和研究提供了重要参考。
PSMA- 基于疗法和晚期前列腺癌的新型疗法：现状与未来
前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的重要原因。早期前列腺癌通常可通过根治性前列腺切除术或放射治疗治愈，但晚期前列腺癌，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗仍然面临巨大挑战。尽管系统治疗取得了一些进展，但 mCRPC 患者的生存率仍然较低，因此迫切需要新的治疗方法。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种在前列腺癌细胞中高度表达，而在正常组织中表达极低的跨膜糖蛋白，这一特性使其成为治疗前列腺癌的理想靶点。基于 PSMA 的疗法，如放射性配体疗法（RLT）和抗体 - 药物偶联物（ADC），以及新型免疫治疗策略双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs），正逐渐改变晚期前列腺癌的治疗格局。
PSMA - 基于疗法
PSMA 的细胞外结构域可与配体结合，随后通过受体介导的内吞作用，将治疗药物输送到癌细胞内。基于此特性开发的 RLT，是将 PSMA 特异性的小分子或抗体与 β 粒子（如镥 - 177，177Lu）或 α 粒子（如锕 - 225，225Ac）结合，通过靶向 DNA 链断裂促进癌细胞死亡 。
177Lu - PSMA - 617 是一种新型的发射 β 粒子的小分子放射性配体疗法。在具有里程碑意义的 VISION III 期试验中，对于经传统疗法治疗无效的 PSMA 阳性 mCRPC 患者，接受177Lu - PSMA - 617 联合标准治疗的患者，其总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）均显著优于仅接受标准治疗的患者 。该研究结果使得177Lu - PSMA - 617 于 2022 年 3 月获得美国 FDA 批准上市，商品名为 Pluvicto，目前其适应证为已接受雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类化疗的患者。后续研究进一步证实，177Lu - PSMA - 617 在改善患者健康相关生活质量和缓解疼痛方面也具有积极作用，且安全性良好 。
在 PSMAfore 试验中，177Lu - PSMA - 617 作为化疗前的早期一线疗法进行研究。初步结果显示，在未接受过紫杉烷治疗且在 ARPI 治疗后疾病进展的 mCRPC 患者中，使用177Lu - PSMA - 617 的实验组 rPFS 显著优于更换 ARPI 的对照组，且安全性较好，但 OS 数据尚未成熟。不过，VISION 和 PSMAfore 试验的设计存在一些争议，如实验组可能存在偏倚、对照组治疗不能准确反映标准治疗、纳入标准严格以及对 PSMA 阳性成像的要求可能限制试验结果的普遍性等。
PSMA - 基于疗法与其他系统治疗的协同作用也在探索中。例如，一项 1 期试验研究了单剂量177Lu - PSMA - 617 联合帕博利珠单抗在经一种或多种 ARPI 治疗后疾病进展的 mCRPC 患者中的安全性和疗效，结果显示部分患者获得了客观缓解，且联合治疗安全性良好 。Enza - P 试验评估了177Lu - PSMA - 617 联合恩杂鲁胺在 mCRPC 中的应用，证实了该联合方案的可行性，且实验组前列腺特异性抗原（PSA）反应率更高 。
PSMA - I&T 与177Lu 联合用于 RLT 的 ECLIPSE 试验和 SPLASH 试验均取得了积极结果，表明177Lu - PSMA - I&T 在 mCRPC 治疗中具有较好的疗效。此外，225Ac - PSMA - 617 等发射 α 粒子的疗法也在研究中，回顾性研究显示，接受225Ac - PSMA - 617 治疗的 mCRPC 患者中，多数患者 PSA 下降，提示该疗法对经其他治疗进展的患者可能也有临床意义 。
ADC 是 mCRPC 治疗中新兴的一类疗法。ARX - 517 是一种针对 PSMA 的 ADC，在早期 APEX - 01 试验中显示出强大的抗肿瘤活性，且安全性良好 。225Ac - J591 是一种新型发射 α 粒子的 RLT 与抗 PSMA 单克隆抗体的偶联物，1 期研究显示其具有一定的 PSA50 反应率，但高剂量时血液学不良反应较为常见 。将发射 α 粒子和 β 粒子的 RLT 联合使用是一个新的研究方向，初步数据表明这种联合治疗方案具有可行性，且可能提高治疗指数，降低单一放射性核苷酸高剂量带来的累积毒性 。
双特异性 T 细胞衔接器（BiTE）疗法
BiTEs 是一种经过工程改造的蛋白质，可将细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）特异性地导向肿瘤细胞。在前列腺癌中，PSMA 是最常被靶向的肿瘤相关抗原（TAA），此外，其他靶点如六跨膜上皮抗原前列腺 1（STEAP1）、Delta 样配体 3（DLL3）和激肽释放酶相关肽酶 2（KLK2）等也在研究中 。
早期用于前列腺癌治疗的 BiTE 疗法如帕索妥昔单抗，由于患者产生治疗中出现的抗药物抗体（TE - ADAs），导致药物暴露水平显著降低，最初有前景的 PSA 反应也出现逆转。后续研究尝试通过改变给药途径（如持续静脉输注）来解决这一问题，但持续输注的方式在实际应用中存在挑战，最终该药物研发终止 。
阿帕他单抗是另一种抗 CD3、抗 PSMA 的 BiTE 分子，具有较长的血清半衰期。1 期研究显示，部分患者出现 PSA50 反应，但细胞因子释放综合征（CRS）发生率较高，且部分患者检测到 TE - ADAs，影响了药物疗效，该药物研发也已终止 。JNJ - 081 在研究中同样面临免疫原性等问题，导致试验提前终止 。LAVA - 1207 也因初步数据未达到内部标准而停止进一步临床研究 。
JANX0007 是一种有前景的 PSMA 靶向疗法，在 1a 期 ENGAGERPSMA - 01 试验中，接受治疗的 mCRPC 患者中 100% 实现了 PSA50 下降，部分患者 PSA 下降幅度更大，且 CRS 及相关不良反应主要局限于第 1 周期，多为 1 - 2 级，目前 1b 期扩展试验正在进行中 。
针对 STEAP1 的 BiTE 疗法 Xaluritamig 在 1 期研究中，部分 mCRPC 患者出现 PSA50 和 PSA90 反应，尽管 CRS 发生率较高，但通过预处理和逐步给药可改善，支持进一步开发 。针对 DLL3 的 Tarlatamab 在神经内分泌前列腺癌（NEPC）的 1b 期研究中显示出一定的客观缓解率和无进展生存期，CRS 发生率虽高，但≥3 级事件较少 。一项针对 KLK2 和 CD3 的双特异性抗体联合紫杉烷化疗或 ARPI 的 1b 期研究正在进行中，KLK2 在前列腺癌进展中起重要作用，靶向该蛋白有望抑制肿瘤生长 。
当前局限性和未来展望
基于 PSMA 的疗法和 BiTEs 虽然为 mCRPC 治疗带来了新的希望，但仍面临诸多挑战。
PSMA 表达在患者间及同一患者的肿瘤部位存在显著异质性，这导致对 PSMA 靶向疗法的反应率不同，且非 PSMA 表达的前列腺癌患者存在治疗缺口，因此需要探索替代生物标志物 。此外，部分患者对 PSMA 靶向疗法存在原发性或获得性耐药，联合治疗（如与 ARPI、化疗、免疫治疗和靶向治疗联合）可能通过增强 PSMA 表达提高疗效 。PSMAddition 试验正在评估177Lu - PSMA - 617 联合标准治疗（ADT + ARPI）在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的疗效，若结果积极，可能改变早期转移性疾病的标准治疗模式 。PSMA - 基于疗法的毒性也是一个重要问题，常见毒性包括口干、骨髓抑制、疲劳、恶心和疼痛等，目前正在研究放射防护化合物（如氨磷汀）来减少非靶组织的辐射损伤，并优化给药方案以平衡疗效和毒性 。
BiTE 疗法在 mCRPC 患者中面临的主要挑战包括 CRS 发生率高、免疫原性和肿瘤微环境的抑制作用 。CRS 主要由 T 细胞激活和促炎细胞因子释放引起，高亲和力的 CD3 结合会加剧这一反应 。降低 CD3 结合域的亲和力可减少 CRS 的发生，同时维持抗肿瘤活性，如 TNB - 585 和 AMG 340 的研究显示出一定的可行性 。免疫原性产生的 TE - ADAs 会中和 BiTEs 的治疗效果，除了优化给药方案，基于生物标志物和免疫谱对患者进行分层可能有助于识别不易产生 ADAs 的患者 。肿瘤微环境中的免疫抑制因素（如 TGF - β、IL - 10 和 PD - L1）会抑制 T 细胞激活和功能，降低 BiTEs 治疗效果 。未来可通过联合免疫检查点抑制剂增强 T 细胞活性，或使用趋化因子增加 T 细胞浸润来克服这些障碍 。
三特异性 T 细胞衔接器（TriTEs）是与 BiTEs 并行研究的一类新型疗法，其在理论上可诱导更强、更持久的 T 细胞反应，提高肿瘤细胞杀伤效果 。在前列腺癌研究中，针对 PSMA 的 HPN424 和针对 DLL3 的 HPN328 已显示出可耐受的安全性和有前景的早期疗效，其中 HPN328 的 1/2 期研究仍在进行中 。
目前，大多数基于 PSMA 的疗法和 BiTEs 主要用于经多线治疗进展的患者。未来应考虑在疾病早期引入这些疗法，以改善患者的身体状况，同时在肿瘤微环境相对更易改变时发挥作用。此外，联合 PSMA - 基于疗法、BiTEs 与其他作用机制互补的药物也是研究热点，同时应继续通过肿瘤分子测序和循环肿瘤 DNA 分析等手段寻找更多非 PSMA 生物标志物，以更好地指导患者的治疗选择 。
总之，晚期前列腺癌的治疗正经历着重大变革，基于 PSMA 的精准靶向疗法和 BiTEs 等免疫治疗策略展现出了一定的临床疗效。尽管这些新型药物面临着肿瘤异质性、免疫原性和免疫抑制性肿瘤微环境等挑战，但通过不断的临床研究和创新，有望实现更加个性化的治疗方案，显著改善晚期前列腺癌患者的预后。
