编辑推荐：
本文综述了肿瘤治疗电场（TTFields）疗法在不可切除性胸膜间皮瘤中的应用。介绍了其作用机制、临床研究、安全性等内容。TTFields 疗法联合化疗安全有效，为胸膜间皮瘤患者提供了新选择，但仍需进一步研究优化。
TTFields 疗法概述
肿瘤治疗电场（TTFields）疗法是一种利用便携式医疗设备产生电场，通过贴在皮肤上的阵列将电场传递到肿瘤部位的局部区域治疗方法。截至 2024 年，TTFields 疗法已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多种癌症治疗，包括复发性胶质母细胞瘤、新诊断的胶质母细胞瘤、不可切除的胸膜间皮瘤以及转移性非小细胞肺癌等，同时在其他多种实体瘤治疗中也处于临床开发阶段1。
TTFields 疗法的作用机制
TTFields 通过多种机制影响癌细胞，具体如下：
- 干扰有丝分裂：在有丝分裂中期，TTFields 干扰高度极化的微管蛋白亚基排列，阻碍纺锤体形成；在末期，TTFields 使癌细胞内的电荷和偶极子移动，破坏细胞完整性，导致有丝分裂失败，产生异常子代细胞，这些细胞可能发生有丝分裂死亡或在间期死亡2。
- 激活自噬：异常子代细胞产生的应激会激活自噬，自噬过程虽可能降低细胞对 TTFields 应激的敏感性，但也有助于增强 TTFields 引发的免疫反应3。
- 激活抗肿瘤免疫反应：TTFields 疗法可激活抗肿瘤免疫反应，如在动物模型中，局部 TTFields 治疗可引发远处转移灶的抗肿瘤效应，增加 T 细胞浸润。体外研究表明，TTFields 处理的癌细胞免疫原性细胞死亡（ICD）标记增加，同时还能诱导适应性免疫，刺激免疫刺激促炎细胞因子的产生4。
- 影响 DNA 损伤修复：TTFields 可增加癌细胞的 DNA 损伤，干扰 DNA 修复效率，下调范可尼贫血（FA）- 乳腺癌易感基因（BRCA）DNA 修复通路基因，使细胞处于 “BRCAness” 状态，增强其他 DNA 损伤诱导治疗方式（如化疗和放疗）的疗效5。
- 改变细胞膜通透性：TTFields 可可逆地改变癌细胞膜结构，增加对化疗药物的通透性，且对正常细胞无此影响，这可能是 TTFields 与化疗联合使用具有协同作用的原因之一6。
- 抑制癌细胞运动和侵袭：TTFields 影响细胞骨架，减少癌细胞的运动和侵袭能力，通过改变微管组织，激活相关信号通路，最终导致黏着斑形成和肌动蛋白重组7。
TTFields 在胸膜间皮瘤临床前模型中的研究
- 体外研究：TTFields 对胸膜间皮瘤细胞系的抗癌作用取决于其频率、强度和持续时间，最佳频率为 150kHz。不同组织学亚型的间皮瘤细胞对 TTFields 治疗的敏感性不同，上皮样细胞比肉瘤样细胞更敏感，且 TTFields 治疗对不同亚型细胞周期进展的影响也不同。此外，TTFields 联合顺铂和培美曲塞治疗，可使两种药物的剂量 - 反应曲线左移，增强化疗效果，且与顺铂联合时表现出协同作用8910。
- 体内研究：在体内动物模型中，TTFields 联合化疗可显著减小胸膜间皮瘤肿瘤体积，且对健康大鼠主要内脏器官无病理影响，表明其安全性良好1112。
TTFields 疗法在临床实践中的应用（NovoTTF-200T 系统）
- 设备介绍：第一代 NovoTTF??100L 系统于 2019 年获 FDA 批准用于不可切除的胸膜间皮瘤治疗，后更新为第二代 NovoTTF-200T 系统（Optune Lua?），该系统更小、更轻，使用 ITE 阵列，但基本组件不变13。
- 治疗参数及使用方法：不可切除的胸膜间皮瘤患者接受 TTFields 疗法时，输出参数设置为 150kHz，两个连续、垂直的场方向，最大强度为 1414mA 均方根功率。阵列贴在患者皮肤肿瘤上方及周围，有大小两种阵列可供选择，根据肿瘤位置、患者性别和体型选择合适的阵列大小和位置。TTFields 疗法需连续使用，建议每天至少 18 小时（75%），设备预设治疗参数，患者和护理人员只需学会更换和充电电池、连接外部电源等操作，且设备使用时产生的电场对周围人无危险141516。
- 患者及护理人员要求：理想情况下，接受 TTFields 疗法的患者需至少有一名护理人员协助移除和重新准确贴敷阵列，并管理不良事件。治疗前需对患者和护理人员进行教育和培训，使其了解设备组件和达到推荐每日使用时间的重要性，设备每月会生成报告，便于跟踪治疗时间1718。
- 排除标准：存在植入式电子医疗设备（如心脏起搏器、除颤器）、需要补充氧气的患者，以及独居且无护理人员或使用局部治疗有困难的患者，不适合接受 TTFields 疗法19。
STELLAR 研究
- 研究设计：STELLAR 研究是一项前瞻性、国际、II 期、单臂研究，旨在评估 TTFields 联合标准化疗治疗未经治疗的不可切除性胸膜间皮瘤的活性和安全性。患者接受 150kHz 的连续 TTFields 治疗，每天至少 18 小时，同时接受最多六个周期的培美曲塞和铂类（顺铂或卡铂）标准化疗，完成联合治疗后无进展的患者继续接受 TTFields 单药维持治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者 / 医生决定停药。研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、根据实体瘤改良反应评估标准的放射学反应率和安全性20。
- 研究结果：该研究共纳入 80 例患者，中位年龄 67 岁，66% 的患者为上皮样组织学类型。患者接受 TTFields 治疗的中位周期数为 8 个，化疗的中位周期数为 6 个。中位 OS 为 18.2 个月，1 年生存率为 62%，2 年生存率为 42%；上皮样肿瘤患者的中位 OS 为 21.2 个月，非上皮样肿瘤患者为 12.1 个月。中位 PFS 为 7.6 个月，上皮样和非上皮样组织学患者分别为 8.3 个月和 6.5 个月。在可评估反应的 72 例患者中，部分缓解（PR）率为 40%，临床获益（PR 或疾病稳定 [SD]）率为 97%，中位缓解持续时间为 5.7 个月。TTFields 联合化疗未增加额外的全身不良事件，与 TTFields 设备相关的唯一毒性是阵列下方的皮肤刺激，多数为 1 - 2 级，仅 5% 的患者出现 3 级皮肤不良事件，通过调整阵列位置、使用局部皮质类固醇或短暂中断治疗可缓解2122。
- 研究局限性：作为单臂 II 期研究，STELLAR 研究存在潜在的抽样偏倚，但样本量相对较大，患者基线特征与其他一线胸膜间皮瘤研究可比，且研究后治疗对生存结果的影响可能性较小23。
提高 TTFields 医疗设备使用率
在 STELLAR 研究中，部分患者 TTFields 治疗的使用时间未达到推荐的每天 18 小时。提高设备使用率很重要，因为在胶质母细胞瘤患者中，TTFields 疗法的使用时间与疗效相关，使用时间越长，患者生存期越长。减少皮肤反应是提高使用率的关键策略之一，第二代 TTFields 医疗设备在减轻重量、简化使用等方面有所改进，可能有助于提高患者的依从性2425。
皮肤护理
- 皮肤不良反应情况：多项研究表明，TTFields 疗法应用于胸部时，主要的不良事件是皮肤相关不良反应，发生率约为 58%，多为 1 - 2 级皮炎和瘙痒，3 - 4 级不良反应较少。皮肤不良反应主要与皮肤和阵列组件接触有关，而非电场本身，主要风险因素包括年龄、阵列接触手术疤痕、有接触性皮炎病史、出汗过多、皮肤先前暴露于紫外线或电离辐射、近期使用高剂量全身皮质类固醇等，皮肤保湿情况也会影响不良反应的发生2627。
- 预防和管理措施：为确保 TTFields 疗法的持续使用和优化临床获益，应及时预防和管理皮肤不良反应。措施包括对患者和护理人员进行教育、仔细的皮肤准备和剃须、预防感染、定期更换阵列位置、减少衣物对皮肤的影响、使用缓冲材料减轻设备对皮肤的压力等。此外，还可使用局部类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂进行预防性护理，出现皮炎症状时，应及时使用高效局部皮质类固醇等药物进行治疗2829。
治疗指导和剂量测定
多种参数会影响 TTFields 在靶区内的分布，包括皮肤、治疗器官和周围组织的几何形状和介电特性，以及阵列之间的距离等。TTFields 不会随距离衰减，可用于治疗深部肿瘤。通过调整阵列位置，可在肺部实现有意义的场强，并将高场强输送到特定区域，因此个性化阵列布局规划是 TTFields 疗法的重要组成部分。研究表明，TTFields 治疗的抗癌效果与频率、强度和时间相关，提高剂量可改善患者生存结局，未来应根据肿瘤大小变化调整 TTFields 剂量测定303132。
结论
- TTFields 疗法的优势和现状：TTFields 疗法是一种非侵入性、局部区域的抗癌治疗方法，STELLAR 研究表明其联合标准化疗（培美曲塞和铂类）治疗不可切除性胸膜间皮瘤安全有效，基于此，NovoTTF-100L 系统获得 FDA 批准和欧洲 CE 认证。第二代 NovoTTF-200T 系统提高了便携性和患者舒适度，但皮肤反应可能影响设备使用时间，进而影响治疗效果，需采取措施提高系统使用依从性173334。
- 未来研究方向：未来需要进一步研究 TTFields 疗法与其他治疗药物（如免疫检查点抑制剂 [ICIs]）联合使用的疗效，探索肿瘤分子特征对 TTFields 疗法疗效的影响，确定预测反应的生物标志物或突变。同时，还需优化 TTFields 疗法的临床实施，包括改进患者选择、教育和培训、皮肤护理，以及完善剂量测定和治疗规划等，以进一步提高治疗效果，为胸膜间皮瘤患者提供更好的治疗选择3536。
