综述：天然产物调控JAK/STAT通路在癌症治疗中的潜力与挑战

这篇综述系统探讨了天然产物（如姜黄素、白藜芦醇等）通过靶向JAK/STAT信号通路抑制肿瘤的分子机制，重点解析了其抑制STAT3磷酸化、阻断二聚化及DNA结合等作用模式，同时指出生物利用度低和临床验证不足等挑战，为开发新型抗癌药物提供了理论依据。

　　

引言

癌症是全球重大健康威胁，2024年美国预计新增200万病例。传统化疗面临耐药性和毒副作用等挑战，而靶向JAK/STAT通路的天然产物展现出独特优势。该通路调控细胞增殖、凋亡和免疫应答，其异常激活与多种癌症密切相关。

JAK/STAT通路机制

JAK/STAT由受体、Janus激酶（JAK）和信号转导与转录激活因子（STAT）组成。STAT家族7个成员中，STAT3和STAT5在肿瘤中高度活跃。配体（如细胞因子）结合受体后，JAK磷酸化STAT形成二聚体，入核调控靶基因转录。非经典激活途径（如EGFR、MAPK）也参与肿瘤进展。

天然产物的调控作用

姜黄素：在甲状腺癌中抑制STAT3-Tyr⁷⁰⁵磷酸化，下调Bcl-2并上调Bax，与顺铂协同增强凋亡。纳米姜黄素（100 mg/kg）在卵巢癌模型中降低IL-6和STAT3激活。
白藜芦醇：通过JAK2/STAT3通路抑制胶质母细胞瘤NLRP3炎症小体，20 μM剂量可阻断CAF诱导的肿瘤干细胞特性。
水飞蓟素：双模抑制STAT3的SH2结构域和二聚化，50-200 mg/kg在子宫内膜癌中下调SREBP1脂代谢通路。

临床转化挑战

尽管临床前数据显著（如黄芩素抑制乳腺癌STAT3磷酸化），但多数天然产物存在生物利用度低的问题。姜黄素临床试验（NCT00486460）显示8000 mg/日剂量患者依从性差，而白藜芦醇纳米制剂可提升脑肿瘤靶向性。

未来方向

开发纳米载体（如HA-ES包裹姜黄素）和结构修饰（如咖啡酸-白藜芦醇杂交体7d的STAT3抑制效力提升50倍）是突破瓶颈的关键。STAT3/PD-L1双靶点策略（如熊果酸）和表观遗传调控（如藤黄酸调控miR-181d/STAT3）代表前沿趋势。

结论

天然产物多靶点、低毒性的特点为癌症治疗提供新思路，但需通过创新递送技术和严谨临床试验实现临床转化。STAT3抑制剂与免疫疗法联用可能是下一代抗癌策略的核心。