SARS-CoV-2武汉株与奥密克戎变异株感染对K18-hACE2转基因小鼠肺和肠道菌群的差异性影响：疾病严重程度与微生物组机制的新见解

本研究通过K18-hACE2转基因小鼠模型，比较了SARS-CoV-2武汉株与奥密克戎变异株在死亡率、肺病理损伤及肺/肠道菌群变化上的差异。研究发现武汉株导致更高死亡率、严重肺损伤及Escherichia coli富集，而奥密克戎株引发持续性菌群失调（如Faecalibaculum rodentium增加），揭示了变异株特异性微生物组调控机制，为COVID-19的菌群干预策略提供新靶点。

　　

论文解读

研究背景与科学问题
COVID-19大流行中，SARS-CoV-2的变异株表现出显著差异的致病性。武汉株（Wuhan-Hu-1）以高死亡率著称，而奥密克戎（Omicron B.1.1.529）虽传播力强但症状较轻。这种差异是否与宿主微生物组的响应有关尚不明确。肺和肠道作为ACE2受体高表达器官，其菌群可能通过“肠-肺轴”调控免疫反应，但不同变异株对菌群的影响缺乏系统性比较。

为解决这一问题，韩国科学技术院（KAIST）和韩国化学技术研究院（KRICT）的研究团队利用K18-hACE2转基因小鼠（表达人源ACE2受体）模型，对比了武汉株与奥密克戎株的致病性差异及菌群变化，研究成果发表于《Laboratory Animal Research》。

关键技术方法
研究采用5×10⁴ PFU病毒剂量经鼻感染小鼠，通过以下技术分析：

1. 病毒载量检测：qRT-PCR定量肺组织中病毒N1蛋白RNA；
2. 组织病理学：H&E染色评估肺/气管损伤；
3. 微生物组分析：16S rRNA测序（V3-V4区）比较肺/肠道菌群组成；
4. 多样性指标：计算ACE指数（丰富度）、Shannon指数（多样性）及F/B（厚壁菌门/拟杆菌门）比值。

研究结果

1. 疾病表型差异

• 死亡率：武汉株感染组15天内全部死亡，奥密克戎组仅10%；
• 病毒载量：两株在5 dpi（感染后天数）时肺载量无差异，但奥密克戎组10 dpi显著下降；
• 病理损伤：武汉株引发肺泡出血、纤维蛋白沉积等严重病变，奥密克戎仅导致持续性肺泡增厚。

2. 肺微生物组变化

• 奥密克戎特异性改变：F/B比值升高，Bifidobacterium pseudolongum减少，Eubacterium_g8富集；
• 武汉株特征：Escherichia coli显著增加，Erysipelotrichaceae_f减少（可能与IL-4介导的炎症相关）。

3. 肠道微生物组动态

• 共同变化：两株均增加Oscillibacter_g和Bacteroides_g；
• 武汉株特异性：Mucispirillum schaedleri（结肠炎标志菌）富集；
• 奥密克戎持续性：10 dpi时Faecalibaculum rodentium（潜在抗炎菌）增加，Lactobacillus spp.减少。

4. 时间依赖性菌群演变
奥密克戎感染后，肺菌群在10 dpi出现新变化（如Lachnospiraceae_f富集），而肠道菌群失调持续存在，提示长期影响。

结论与意义
本研究首次揭示：

1. 变异株特异性菌群响应：武汉株通过E. coli富集和屏障破坏加剧疾病，奥密克戎则通过F/B比值升高和特定菌群（如Eubacterium_g8）调控轻症表型；
2. 肠-肺轴作用：肠道菌群变化（如M. schaedleri）可能通过免疫调节影响肺部结局；
3. 干预靶点：靶向Faecalibaculum rodentium或Eubacterium_g8或可缓解奥密克戎的长期影响。

该研究为COVID-19的变异株差异机制提供了微生物组视角，并为菌群靶向治疗策略奠定基础。未来需扩大样本量并探索菌群-免疫互作的具体通路。