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这篇综述聚焦脓毒症相关性急性肾损伤（S-AKI），深入探讨细胞焦亡在其中的作用机制，涉及炎症小体激活、半胱天冬酶（Caspase）介导过程等。同时阐述针对细胞焦亡的治疗策略及临床挑战，为攻克 S-AKI 提供重要理论依据。
脓毒症相关性急性肾损伤中的细胞焦亡：机制与治疗前景
脓毒症是医院内导致死亡的重要原因，脓毒性休克作为其严重形式，死亡率超 40%。脓毒症相关性急性肾损伤（S-AKI）在脓毒症患者中常见，患者死亡风险高达 48%，且会恶化预后，增加进展为慢性肾脏病（CKD）的风险。尽管重症医学有所发展，但 S-AKI 的病理生理学机制仍未完全明晰，目前主要以支持治疗为主。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式，与凋亡和坏死不同，其特征为强烈的炎症反应，由炎症小体激活和促炎细胞因子分泌引发。在脓毒症中，细胞焦亡的过度激活会加重多器官功能障碍，在 S-AKI 的发病机制中起着关键作用。深入了解细胞焦亡在 S-AKI 中的作用，有助于开发针对性治疗策略，减轻肾脏损伤。
脓毒症相关性急性肾损伤中细胞焦亡的机制
细胞焦亡主要由炎症小体激活介导，其中研究较多的是 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）和黑色素瘤缺失因子 2（AIM2）炎症小体。它们可被病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活，进而招募并激活半胱天冬酶，主要是半胱天冬酶 - 1，也包括半胱天冬酶 - 4、 -5 和 -11（小鼠中为半胱天冬酶 - 11）。半胱天冬酶 - 1 激活后，会切割 Gasdermin D（GSDMD）蛋白。
半胱天冬酶 - 1 在细胞焦亡的经典途径中起核心作用，它被炎症小体激活后，不仅能切割促炎细胞因子前体（如 pro-IL-1β 和 pro-IL-18），使其成为有活性的形式，还能切割 GSDMD，导致细胞膜形成孔隙，引发细胞焦亡。而半胱天冬酶 - 11（小鼠）或半胱天冬酶 - 4、 -5（人类）代表非经典细胞焦亡途径，革兰氏阴性菌释放的细胞内脂多糖（LPS）可直接激活这些半胱天冬酶，促进细胞死亡。研究表明，敲除半胱天冬酶 - 1 和半胱天冬酶 - 11 基因可减轻小鼠 LPS 诱导的脓毒症 AKI。
GSDMD 在细胞焦亡执行过程中至关重要。被半胱天冬酶切割后，其 N 端片段会转移到细胞膜，寡聚化形成孔隙。这些孔隙允许离子、水和小分子被动释放，导致细胞肿胀破裂，同时释放促炎细胞因子，加剧炎症反应，在肾脏中可导致肾小管上皮细胞损伤和功能障碍。
IL-1β 和 IL-18 是脓毒症免疫反应中的关键促炎细胞因子。它们最初以无活性前体形式存在，经半胱天冬酶 - 1 切割后激活，通过 GSDMD 形成的孔隙释放，作用于附近细胞，放大炎症反应。在 S-AKI 中，它们会加剧局部和全身炎症，招募并激活免疫细胞，加重组织损伤，IL-1β 还可诱导内皮功能障碍。
Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）是脓毒症中细胞焦亡的重要调节因子。它能识别病原体或内源性来源的 Z-form 核酸，激活后触发 PANoptosome 形成，进而激活 NLRP3 炎症小体和半胱天冬酶 - 1，导致细胞焦亡和促炎细胞因子释放，加重多器官功能障碍。研究发现，巨噬细胞中 ZBP1 缺乏可减少线粒体损伤，抑制巨噬细胞焦亡。
炎症介质和氧化应激在细胞焦亡中也发挥重要作用。NF-κB 信号通路是炎症的主要调节因子，在细胞焦亡中，其激活分两步，先识别 PAMPs 和 DAMPs 增强 NLRP3 表达，再识别 NLRP3 激动剂促进炎症小体组装。在肾脏中，激活 NF-κB 信号会加速炎症细胞浸润和氧化应激，损害肾功能，阻断该信号可减轻细胞死亡损伤。
氧化应激，尤其是活性氧（ROS）的过量产生，在 S-AKI 发展中起重要作用。线粒体是脓毒症中 ROS 的主要来源，其产生的线粒体 ROS（mtROS）可激活 NLRP3 炎症小体，促进细胞焦亡。同时，线粒体损伤释放的线粒体 DNA（mtDNA）作为 DAMP，也能增强 NLRP3 炎症小体激活。ROS 还会对肾小管细胞造成氧化损伤，影响线粒体功能和细胞代谢，加重 AKI。针对 ROS 的抗氧化治疗在实验模型中显示出一定效果。
细菌内毒素（如 LPS）和内源性 DAMPs 是细胞焦亡的强力触发因素。LPS 可激活 TLR4，引发 NF-κB 通路释放促炎细胞因子，还能通过非经典炎症小体途径直接触发细胞焦亡。DAMPs（如 ATP、尿酸和 mtDNA）可被模式识别受体识别，激活炎症小体和半胱天冬酶，导致细胞焦亡和炎症加剧，在肾脏中会破坏肾小管上皮细胞和肾功能。
治疗前景
鉴于细胞焦亡在 S-AKI 中的关键作用，针对细胞焦亡途径关键成分的治疗策略具有潜力。
NLRP3 炎症小体与细胞焦亡密切相关，过度激活会参与脓毒症和 AKI 的病理过程。MCC950 作为一种有前景的小分子抑制剂，可特异性靶向 NLRP3 激活，在临床前研究中有效抑制促炎细胞因子释放，减轻肾脏损伤。传统治疗痛风的药物秋水仙碱也能抑制 NLRP3，目前正在研究其在脓毒症中的抗炎特性，但这些药物在 S-AKI 中的疗效和安全性仍需进一步临床试验评估。
半胱天冬酶 - 1 和半胱天冬酶 - 11 在细胞焦亡中起关键作用，抑制它们可限制细胞焦亡对肾脏的损害。VX-765 作为一种选择性半胱天冬酶 - 1 抑制剂，在临床前脓毒症模型中显示出改善肾脏损伤的效果，可减少炎症和肾脏损伤。此外，还有其他半胱天冬酶抑制剂在动物研究中表现出对脓毒症相关肾脏损伤的保护作用，但从实验室到人体试验仍需进一步探索。
GSDMD 是细胞焦亡的最终执行者，抑制 GSDMD 可直接阻断细胞焦亡，保护肾脏。目前正在开发选择性 GSDMD 抑制剂，在动物模型中，抑制 GSDMD 可减少肾脏损伤，提高生存率，但该类抑制剂的研究仍处于早期阶段，其长期安全性和疗效有待评估。
针对促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的治疗是另一种策略。阿那白滞素（Anakinra）作为重组人白细胞介素 - 1（IL-1）受体拮抗剂，在临床研究中显示出减轻脓毒症患者炎症的潜力，对 S-AKI 可能也有治疗作用。动物研究表明，抑制 IL-18 可减轻 AKI 模型中的肾脏损伤和炎症。
氧化应激在 S-AKI 中促进细胞焦亡，抗氧化治疗旨在减少氧化应激，保护肾脏功能。线粒体靶向抗氧化剂（如 MitoQ 和 SkQ1）在临床前模型中可减轻氧化损伤和炎症小体激活，预防细胞焦亡和肾脏损伤。N - 乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化剂也在研究中，虽已显示出对肾脏组织的保护作用，但在 S-AKI 中的具体效果仍需进一步探索。
除传统治疗方法外，RNA - 基于的疗法（如小干扰 RNA（siRNA）和微小 RNA（miRNA））和 CRISPR - 基于的基因编辑技术等创新方法正在兴起。siRNA 可沉默参与炎症小体激活和细胞焦亡的基因，在实验性脓毒症模型中显示出保护作用。miRNA 可调节炎症和细胞死亡途径，为治疗提供新方向。CRISPR 技术可编辑与细胞焦亡相关的基因，但在脓毒症和 AKI 中的应用仍处于早期研究阶段，需评估其可行性和安全性。
临床意义和挑战
虽然针对细胞焦亡的临床前研究取得了有前景的结果，但将这些发现转化为临床应用面临诸多挑战。脓毒症的异质性导致患者对治疗的反应各不相同，增加了临床试验设计和结果解释的复杂性。许多实验性疗法在药物递送方面存在困难，尤其是在全身性疾病如脓毒症中，需要有效靶向组织。此外，全身给药可能带来潜在的脱靶效应和不良反应，需要通过全面的临床试验评估安全性和疗效。
识别 S-AKI 中细胞焦亡的可靠生物标志物，有助于改善患者的临床管理。循环中的 IL-1β、IL-18 或 NLRP3 炎症小体成分等生物标志物，可用于指示肾脏中细胞焦亡的活性，辅助诊断 S-AKI、评估疾病严重程度和监测治疗反应。例如，IL-18 水平升高与脓毒症患者预后不良相关。
个性化医学为治疗 S-AKI 提供了新途径。根据患者的细胞焦亡生物标志物谱进行分层，临床医生可制定个性化治疗策略。例如，针对 IL-1β 或 IL-18 水平高的患者，选择抑制这些细胞因子的疗法；针对其他患者，选择炎症小体抑制剂等。此外，联合治疗针对多种细胞死亡途径，可能产生协同效应，更好地保护肾脏。
结论
细胞焦亡在脓毒症诱导的急性肾损伤发展中起关键作用，炎症小体、半胱天冬酶和 GSDMD 等关键分子介质是有前景的治疗靶点。临床前研究表明，细胞焦亡抑制剂可减轻脓毒症模型中的肾脏损伤和炎症，但转化为临床实践仍面临挑战。未来研究应聚焦优化治疗方法、识别合适的生物标志物和克服药物递送及安全性问题，有望为重症患者减轻 S-AKI 负担，改善预后和生活质量。
