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心脏疾病存在性别差异，其分子机制不明。研究人员围绕 A1BG 在心脏中的性别特异性作用展开研究，发现 A1BG 缺失使雌性小鼠出现类似扩张型心肌病（DCM）症状，揭示其对维持雌性心脏结构完整性至关重要，为治疗女性心脏疾病提供方向。
在人类健康领域，心脏疾病一直是严重威胁生命的重大病症。令人惊讶的是，心脏疾病在不同性别中的表现差异明显，比如在患病率、病理特征以及疾病进展速度等方面都大不相同。就像不同性别的人患同一种病，却像是在经历不同的 “战斗”。以扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）为例，它会让心脏的左心室不断扩大且收缩能力变弱，严重时甚至会导致心力衰竭。然而，医生们发现，女性往往在年龄较大时才被诊断出患有这种疾病，这背后的原因却一直是个谜。另外，尽管男女在 DCM 症状上有相似之处，但在疾病发展过程中，性别差异的影响却始终不明确。这些问题就像一团团迷雾，笼罩在医学研究人员的心头，促使他们去探索其中的奥秘，找到背后的分子机制，从而为不同性别的患者提供更精准的治疗方案。
为了解开这些谜团，美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的研究人员詹姆斯?I?爱默生（James I. Emerson）、魏施（Wei Shi）和弗兰克?L?康伦（Frank L. Conlon）等展开了深入研究。他们将目光聚焦在一种名为 A1BG 的糖蛋白上，试图弄清楚它在不同性别心脏中的作用。研究发现，A1BG 对于维持雌性小鼠心脏的正常结构和功能起着至关重要的作用。当雌性小鼠体内的 A1BG 缺失时，会出现类似扩张型心肌病（DCM）早期的症状，如左心室扩张、心室壁变薄等，而雄性小鼠却没有这些症状。这一发现意义重大，它为研究心脏疾病的性别差异提供了新的方向，也为未来开发针对女性心脏疾病的治疗方法提供了潜在的靶点。该研究成果发表在《Biology of Sex Differences》杂志上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基因编辑技术，利用 CRISPR/Cas9 技术构建了 A1bg 条件性敲除等位基因和 A1bg Rosa26 敲入等位基因小鼠模型；其次，通过组织学分析、免疫组化、透射电子显微镜（TEM）等技术观察心脏的结构变化；然后，运用心电图（EKG）和超声心动图分析心脏的功能；最后，借助 RNA 测序（RNA-seq）、免疫纯化结合质谱分析等手段，研究基因表达和蛋白质相互作用情况 。
研究结果
- A1BG 缺失对左心室的性别差异影响：对 4 - 6 周龄的小鼠进行组织学检查和超声心动图分析，发现雌性 A1bgCM/CM小鼠左心室出现扩张，心室壁厚度在舒张期和收缩期都显著降低，而雄性 A1bgCM/CM小鼠左心室体积和内径减小，且两性左心室质量均下降。这表明 A1BG 对维持雌性心脏心室壁的完整性至关重要，其缺失会导致雌性心脏出现类似 DCM 早期的适应性变化，而雄性则表现出不同的变化趋势。
- A1bgCM/CM雌性小鼠早期心脏表型的持续性：对 6 个月大的雌性 A1bgCM/CM小鼠进行分析，发现虽然左心室质量和体积随时间有所增加，但心脏功能和结构与 4 - 6 周龄时相比没有明显变化，也未出现明显的二次代偿机制，说明 A1BG 缺失导致的早期心脏表型持续存在，不会随时间改善。
- A1BG 对心脏代谢和 DCM 相关基因表达的性别特异性调节：通过 RNA 测序对 4 周龄的野生型和 A1bgCM/CM雄性和雌性小鼠心脏进行转录组分析。结果显示，雌性心脏中有 122 个差异表达基因（Differentially expressed genes，DEGs），涉及乙酰辅酶 A（Acetyl-CoA）和葡萄糖 - 6 - 磷酸代谢等与 DCM 相关的代谢过程；雄性心脏中有 311 个 DEGs，但与雌性共同调节的基因很少。这表明 A1BG 在雌性心脏中对心脏代谢和 DCM 相关基因表达有重要调节作用，且这种调节具有性别特异性。
- A1BG 在雌性心脏中对闰盘形成的必要性：运用透射电子显微镜对比 A1bgCM/CM小鼠和对照小鼠的闰盘结构。发现雌性 A1bgCM/CM小鼠闰盘形态改变，细胞间插比显著低于雌性对照组，而雄性 A1bgCM/CM小鼠闰盘形状与对照组无差异。这说明心脏闰盘结构存在性别差异，A1BG 在雌性心脏闰盘形成中具有重要作用。
- A1BG 对雌性心脏电生理的影响：对 A1bgCM/CM小鼠进行心电图分析，发现雌性 A1bgCM/CM小鼠 PR 间期显著延长，且 PR 间期与心肌细胞间插呈负相关。由于 A1BG 在心脏心房中表达较高，这表明 A1BG 影响雌性心脏的电生理特性，导致心房去极化时间延长，进一步证实其在雌性心脏功能中的独特作用。
- A1BG 在雌性和雄性心脏中与不同蛋白质相互作用：通过预测 A1BG 的结构，并利用免疫共染色确定其位于心房心肌细胞外表面。然后构建诱导表达 A1BG - 3xHA 的小鼠模型，进行免疫亲和纯化结合质谱分析。结果显示，A1BG 在雌性和雄性心脏中分别与 15 种和 19 种不同的蛋白质相互作用，且这些蛋白质的功能存在差异。雌性相互作用组富含与能量代谢相关的蛋白质，雄性则富含与细胞外基质（ECM） - 受体相互作用和细胞黏附相关的蛋白质，这表明 A1BG 在心脏健康中的作用具有性别特异性，其相互作用可能是这种特异性的基础。
研究结论与讨论
综合以上研究结果，研究人员得出结论：A1BG 对维持雌性小鼠心脏的心室结构完整性至关重要，其缺失会导致雌性小鼠心脏出现持续性的结构重塑，类似于早期扩张型心肌病（DCM）的表现。虽然 6 个月时心脏收缩功能未受明显影响，但结构异常持续存在，表明这是一个慢性病理重塑过程。A1BG 还影响雌性心脏的电生理特性，且在雌性心脏中参与调节与心脏代谢和 DCM 相关的基因表达。此外，A1BG 在雌性和雄性心脏中与不同的蛋白质相互作用，这可能是其在心脏功能中具有性别特异性作用的原因。
该研究具有重要意义。一方面，它揭示了 A1BG 在心脏疾病性别差异中的关键作用，为深入理解心脏疾病的发病机制提供了新的视角；另一方面，鉴于 A1BG 在雌性心脏中的重要性，以及其结构在小鼠和人类中的保守性，针对 A1BG 通路的研究可能为治疗女性心脏疾病，尤其是扩张型心肌病（DCM），提供新的治疗靶点和策略。未来，进一步研究 A1BG 与雌激素等其他心血管保护因素之间的关系，以及探索针对 A1BG 的代谢干预措施，有望为改善女性心脏健康带来新的突破。
