诊断医学中生物标志物最佳截断点选择方法的比较研究：模拟与临床数据应用分析

本研究针对生物医学研究中多种生物标志物截断点选择方法缺乏系统比较的问题，研究人员通过模拟研究和临床数据分析，比较了Youden、Euclidean、Product、Index of Union(IU)和Diagnostic Odds Ratio(DOR)五种常用方法在不同分布类型、样本量和AUC条件下的表现。研究发现，在正态分布下IU方法偏差最小，而DOR方法在所有情况下表现最差。该研究为临床诊断中生物标志物截断点的选择提供了重要依据，对提高诊断准确性具有指导意义。

　　

在临床诊断和医学研究中，如何准确选择生物标志物的最佳截断点(cut-point)一直是个关键问题。不同的选择方法可能导致完全不同的诊断结果，直接影响患者的治疗方案和预后评估。目前常用的Youden指数、Euclidean距离、Product方法、Index of Union(IU)和诊断比值比(DOR)等方法各有特点，但在不同条件下的表现缺乏系统比较。特别是在非正态分布、样本量不平衡等实际情况下的适用性尚不明确。

针对这一问题，来自巴博勒医科大学的研究团队开展了一项全面的模拟研究，并应用临床数据进行验证。研究发表在《BMC Research Notes》上，为临床医生和研究人员提供了选择最佳截断点方法的重要参考。

研究采用了模拟研究和临床数据分析相结合的方法。模拟研究通过R软件生成12种不同配置的分布数据，包括双正态(binormal)、双伽马(bigamma)和双指数(biexponential)分布，设置不同的样本量和AUC值(低0.6、中0.75、高0.9)。临床数据来自60例胎膜早破(PROM)患者和60例健康对照，检测了β-人绒毛膜促性腺激素(B-HCG)、尿素(BUN)和肌酐(Cr)三种生物标志物。研究比较了五种方法的偏差、均方误差(MSE)等指标，并使用bootstrap方法计算置信区间。

在"Bi-normal model"部分，研究发现对于同方差的双正态分布数据，四种常用方法(Youden、Euclidean、Product和IU)会产生相同的截断点。IU方法在低和中AUC时偏差最小，而Youden方法在高AUC时表现最好。DOR方法在所有情况下都表现最差，偏差和MSE极高。样本量增加会降低所有方法(除DOR外)的偏差和MSE。

"Bi-gamma distributions"部分显示，对于偏态分布数据，Euclidean方法的偏差最小，其次是Product方法。Youden指数在偏态数据中精确度较低，而IU方法的性能明显下降。DOR方法仍然表现最差，其置信区间几乎从不包含真实截断点。

"Bi-exponential distributions"部分表明，在极端偏态分布下，Euclidean方法仍保持最低的偏差和MSE，而Youden和IU方法的性能进一步下降。DOR方法继续表现出极差的性能，其估计的截断点与真实值相差甚远。

在"Illustrations and applications with clinical examples of data"部分，临床数据分析显示，对于高AUC(>0.95)的生物标志物(B-HCG和BUN)，五种方法产生了相同的截断点。但对于AUC较低(0.954)的肌酐(Cr)，DOR方法给出了明显偏高的截断点(40.66 μmol/L vs 其他方法的21.22 μmol/L)，且灵敏度显著降低。

研究结论指出，虽然Youden指数具有较好的临床解释性，但在非正态分布数据中可能不是最精确的选择。Euclidean方法在各种条件下都表现出较好的稳定性，特别是在偏态分布数据中。IU方法在正态分布数据中表现优异，但在偏态数据中性能下降。DOR方法在所有情况下都表现最差，不推荐使用。对于高AUC(>0.95)的生物标志物，各种方法可能给出相同结果，但在中低AUC情况下需要谨慎选择方法。

这项研究的重要意义在于为临床诊断中生物标志物截断点的选择提供了系统性的指导。研究结果提示，在选择截断点方法时需要考虑数据分布特征和AUC大小。对于偏态分布数据，Euclidean方法可能是更好的选择；而对于正态分布数据，IU方法更为精确。研究也明确指出了DOR方法的局限性，有助于避免临床研究中方法选择的误区。这些发现对提高诊断试验的准确性和可靠性具有重要价值。