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本文全面综述了纳米材料表面核酸（NAs）反应，涵盖核酸与纳米材料的共轭、解离和信号放大反应，探讨其在生物医学中的应用，分析面临的挑战并展望未来，为纳米医学和生物医学工程发展提供重要参考。
核酸与纳米材料表面的反应
核酸（NAs）在生物医学研究中具有关键作用，然而其在复杂生物环境中的稳定性、生物利用度和灵敏度等问题限制了临床应用。将核酸与纳米材料相结合，能显著提升其性能，在生物传感、药物递送、治疗和纳米材料合成等方面有重要应用。这一结合的核心在于核酸在纳米材料表面的反应，主要包括共轭、解离和信号放大反应。
共轭反应
核酸与纳米材料表面的共轭反应对生物医学应用极为关键，它影响着复合物的稳定性、分散性和生物相容性，可分为共价共轭和非共价共轭。
共价共轭能在水和生理环境中确保核酸与纳米材料之间形成牢固的连接。常见的共价化学包括酰胺键、硫醚键、二硫键、Au-S 键、席夫碱形成和点击化学反应等。例如，形成酰胺键时，为避免高温使核酸变性，常使用碳二亚胺（如 EDC?HCl）和 N - 羟基琥珀酰亚胺（NHS）激活羧酸，再与核酸上的胺反应，此方法广泛用于多种纳米颗粒的功能化。但不同纳米材料在共价共轭时存在挑战，如疏水纳米材料需进行配体交换或表面功能化以实现核酸共轭，金纳米颗粒共轭时需大量硫醇化寡核苷酸置换柠檬酸盐配体等。
非共价共轭依靠静电吸引、氢键、π - π 堆积和疏水作用等分子间相互作用，无需化学修饰即可实现核酸与纳米材料的组装。例如，带电荷的纳米材料可通过静电吸引与带相反电荷的核酸结合；核酸能通过氢键、π - π 堆积等与碳基纳米材料结合；疏水作用可用于将核酸与脂质体等共轭。不过，非共价共轭稳定性较差，受环境因素影响较大。
解离反应
核酸从纳米材料表面的解离在诊断和药物递送等领域至关重要。化学方法通常利用能破坏核酸与纳米材料相互作用的试剂，如尿素、二甲基亚砜（DMSO）可通过与核苷酸碱基形成氢键使单链 DNA 从纳米材料表面解离；二硫苏糖醇（DTT）能裂解 Au - S 键，使共轭的核酸从金纳米颗粒表面脱离。此外，互补 DNA（cDNA）介导的置换反应可用于从纳米材料表面释放核酸，基于此原理开发了多种核酸检测平台。刺激响应性的核酸解离策略可在特定外部刺激下控制核酸释放，如 pH 响应系统利用 pH 敏感序列或酸不稳定键实现核酸释放，UV 响应系统则依靠光不稳定连接子或光异构化来释放核酸。
物理方法主要通过改变纳米材料的表面温度来破坏核酸与纳米材料的相互作用。研究表明，升高温度可增强纳米材料的运动，促进核酸的解离。以金纳米颗粒为例，近红外（NIR）光可通过产生 “热电子” 裂解 Au - S 键，实现核酸的光刺激解离，且不同形状和尺寸的金纳米颗粒对核酸释放效率有影响。
信号放大反应
纳米材料表面的信号放大反应有助于实现核酸的高灵敏度和选择性原位检测，可分为酶介导的信号放大和无酶信号放大，以及 DNA Walker 介导的信号放大。
酶介导的核酸扩增反应（NAAR）是一种酶介导的分子生物技术，纳米材料的加入可提高其灵敏度、特异性和效率。以金纳米颗粒为例，其在核酸扩增系统中可通过与关键成分的界面相互作用，抑制非特异性扩增、促进双链 DNA 产物解离和减少引物 - 模板错配。不同纳米材料对 NAAR 的影响各异，如金属纳米材料、碳基纳米材料等都能在不同程度上提升核酸扩增效果。
无酶信号放大反应包括杂交链式反应（HCR）和催化发夹组装（CHA），由短 DNA 链触发，可形成双链 DNA 聚合物。纳米材料不仅能将 HCR/CHA 的分子信号转化为可检测的物理信号，还能增强检测灵敏度。例如，在比色检测中，可通过纳米材料的聚集或模拟过氧化物酶活性来产生颜色变化；在荧光检测中，利用纳米材料对荧光的猝灭或改变作用进行检测；在表面增强拉曼光谱（SERS）检测中，纳米材料可作为拉曼信号探针实现超灵敏检测。
DNA Walker 是由 DNA 构成的纳米机器，可在驱动力作用下沿 DNA 轨道自主移动，纳米材料可稳定和促进其运动。根据驱动力的不同，DNA Walker 可分为酶促反应驱动和非酶促反应驱动。酶促反应驱动的 DNA Walker 利用限制性内切酶、外切酶和 DNAzyme 等作用于 DNA 磷酸骨架来驱动运动，具有高催化效率和特异性；非酶促反应驱动的 DNA Walker 包括链置换反应驱动和环境响应反应驱动，分别基于 DNA 双链的互补配对和化学试剂或光刺激来实现运动。
核酸与纳米材料表面反应在生物医学中的应用
核酸与纳米材料表面的反应在生物医学领域有着广泛应用。
在核酸引导的纳米材料合成和组装方面，核酸可作为模板精确调控纳米颗粒的大小、形状和性质，还能作为 “胶水” 组织纳米颗粒形成有序结构。例如，硫醇修饰的单链 DNA 或多聚 A/C/G/T 链可用于塑造金属纳米晶体，不同 DNA 序列能影响金纳米颗粒和银纳米颗粒的形状和荧光。
在核酸治疗的纳米平台方面，核酸药物需进入细胞发挥作用，球形核酸（SNAs）是一种有前景的核酸递送平台，其独特的三维结构使其具有低免疫原性、可实现无试剂转染等优势。核酸与纳米材料的共轭和随后的解离是核酸治疗的关键过程，多种刺激响应机制可用于控制核酸从纳米材料表面的释放，如还原、酶促裂解、pH 敏感和光刺激等。
在生物传感器方面，核酸在纳米材料表面的共轭、解离和信号放大反应显著提升了生物传感器的性能，包括检测灵敏度、特异性、速度和功能性。例如，通过将核酸探针锚定在纳米材料表面构建高特异性生物传感器；利用核酸解离反应开发动态生物传感器，实现传感器的重复使用；借助核酸信号放大反应突破生物传感器的检测灵敏度阈值，构建多种用于检测细菌病原体、癌症生物标志物等的生物传感器。
挑战与展望
尽管核酸与纳米材料表面反应的研究取得了进展，但仍面临诸多挑战。纳米材料的尺寸、形状和表面性质的差异会导致反应的异质性，影响反应的特异性和可重复性；核酸在纳米材料表面的结构改变可能会损害其与靶标的结合能力，降低反应效率；优化耦合和解离反应需要精确控制环境因素；生物相容性也是一个关键问题，需尽量减少纳米材料引起的毒性或不良生物效应。此外，核酸与纳米材料表面反应产生的复杂数据集需要多维度分析和跨学科专业知识。
不过，机器学习的发展为该领域带来了新的机遇。通过分析大量实验数据，机器学习可揭示核酸反应的模式和潜在原理，帮助研究人员阐明其机制，并预测特定条件下核酸反应的结果，减少对试错实验的依赖。未来有望结合机器学习与核酸 - 纳米材料表面反应的研究，推动纳米医学和生物医学工程的进一步发展。
结论
核酸与纳米材料表面的反应涵盖共轭、解离和信号放大反应，这些反应具有重要的生物医学应用价值。共价共轭和非共价共轭各有优缺点，分别适用于不同的场景；核酸解离可通过物理和化学方法实现，为核酸的精准释放提供了可能；信号放大反应则显著提升了核酸检测的灵敏度。这些反应构成了一个多学科研究领域，为生物检测技术、医学诊断和治疗的发展提供了理论基础和技术支持。随着研究的深入，有望进一步优化这些反应，开发出更高效、智能的纳米材料，推动生物医学领域的重大突破。
