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这篇综述聚焦动脉粥样硬化（AS）的靶向药物递送系统。文中阐述了 AS 的发病机制，对比传统与靶向疗法的优劣，介绍纳米医学、免疫疗法等前沿进展及临床应用挑战，强调靶向药物递送系统为 AS 治疗带来希望，值得关注。
动脉粥样硬化的形成机制
动脉粥样硬化（atherosclerosis）是一种复杂的心血管疾病，其形成是一个多因素参与的渐进过程。
- 内皮细胞功能障碍：高血压、高血脂、吸烟、糖尿病等危险因素会损伤动脉壁内皮细胞，使其功能出现异常。受损的内皮细胞无法正常调节血管舒张和收缩，还会增加血管壁的通透性，使得低密度脂蛋白（LDL）胆固醇更容易进入血管内膜，为后续的病变发展埋下伏笔。
- 脂质沉积与泡沫细胞形成：进入内膜的 LDL 会发生氧化修饰，形成氧化型 LDL（ox-LDL）。ox-LDL 具有很强的细胞毒性，它会激活内皮细胞，使其分泌炎症介质，吸引血液中的单核细胞迁移至内膜。单核细胞在炎症介质的作用下分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过表面的清道夫受体大量摄取 ox-LDL，逐渐转化为充满脂质的泡沫细胞。泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化早期的重要特征，它们会不断积累，导致脂质条纹的出现，进一步发展则会形成粥样斑块。
- 炎症反应：在动脉粥样硬化的发展过程中，炎症反应贯穿始终。内皮细胞损伤和脂质沉积会引发炎症反应，吸引更多的免疫细胞，如 T 细胞、B 细胞等聚集到病变部位。这些免疫细胞会分泌多种细胞因子和趋化因子，进一步加剧炎症，促进斑块的生长和不稳定。其中，白细胞介素 - 1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎细胞因子在炎症反应中发挥着关键作用，它们会激活内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞，导致更多炎症介质的释放，形成炎症级联反应。
- 氧化应激：氧化应激在动脉粥样硬化的发生发展中也起着重要作用。当体内的抗氧化防御机制无法清除过多的活性氧（ROS）时，就会出现氧化应激状态。ROS 会氧化 LDL，促进 ox-LDL 的形成，同时还会损伤内皮细胞，激活炎症信号通路，如核因子 -κB（NF-κB）通路，进一步加重炎症反应。此外，氧化应激还会影响线粒体功能，导致细胞能量代谢异常，促进动脉粥样硬化的发展。
- 斑块进展与破裂：随着病变的进展，粥样斑块会逐渐增大，内部的脂质核心不断扩大，周围的平滑肌细胞会分泌胶原蛋白等细胞外基质，形成纤维帽覆盖在斑块表面。然而，在炎症、氧化应激等因素的作用下，纤维帽会逐渐变薄、变脆弱，当斑块受到血流动力学压力等因素影响时，就容易发生破裂。斑块破裂会暴露内部的促凝血物质，激活凝血系统，形成血栓，导致血管阻塞，引发急性心血管事件，如心肌梗死、脑卒中等。
动脉粥样硬化的治疗现状
目前，动脉粥样硬化的治疗方法主要包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗等。
- 生活方式干预：这是动脉粥样硬化治疗的基础，包括合理饮食、适量运动、戒烟限酒等。增加膳食纤维的摄入、减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄取，有助于控制血脂水平；规律的体育锻炼可以提高心血管功能，减轻体重，降低心血管疾病的风险；戒烟和限制酒精摄入则可以减少对血管内皮细胞的损伤，降低动脉粥样硬化的发生风险。
- 药物治疗
- 传统药物治疗：传统药物治疗主要针对动脉粥样硬化的危险因素进行干预。他汀类药物通过抑制肝脏中 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的活性，减少胆固醇的合成，从而降低血液中 LDL-C 水平，稳定斑块，在临床上广泛应用。胆固醇吸收抑制剂如依折麦布（ezetimibe），通过抑制肠道对胆固醇的吸收，降低血脂。抗血小板药物如阿司匹林（aspirin），抑制血小板的聚集，减少血栓形成的风险，常用于预防心血管事件的发生。然而，传统药物治疗存在一定的局限性，如他汀类药物可能会引起肌肉疼痛、肝功能损害等不良反应，且对氧化应激和炎症反应的抑制效果有限。
- 靶向药物治疗：靶向药物治疗旨在将药物精准地递送至病变部位，提高治疗效果，减少不良反应。目前，针对动脉粥样硬化的靶向药物治疗主要包括以下几个方面：
- 靶向炎症细胞因子：如 IL-1β 抑制剂卡那单抗（canakinumab），通过抑制 IL-1β 的活性，减少炎症反应，降低心血管事件的发生风险。临床研究表明，卡那单抗在降低炎症指标和心血管事件方面具有一定的疗效，但也存在细胞因子释放综合征、免疫抑制等风险。
- 靶向脂质代谢关键分子：前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂阿利西尤单抗（alirocumab）、依洛尤单抗（evolocumab）等，通过抑制 PCSK9 蛋白的功能，增加 LDL 受体的数量，促进血液中 LDL-C 的清除，降低血脂水平。这些药物具有较高的特异性和疗效，但存在成本高、适应证有限等问题。
- 纳米医学药物递送：纳米技术的发展为动脉粥样硬化的治疗带来了新的机遇。纳米载体如脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒等，可以将药物包裹其中，实现药物的靶向递送。一些纳米载体能够特异性地结合到巨噬细胞、内皮细胞等病变相关细胞表面，提高药物在病变部位的浓度，增强治疗效果。同时，纳米载体还可以改善药物的药代动力学和药效学特性，减少药物在正常组织中的分布，降低不良反应。
- 手术治疗：对于严重的动脉粥样硬化患者，手术治疗是一种有效的治疗手段，包括冠状动脉旁路移植术（CABG）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）等。这些手术可以改善血管狭窄或阻塞的情况，恢复血流供应，但手术风险较高，且术后仍需要进行药物治疗和生活方式干预，以预防疾病的复发。
动脉粥样硬化治疗的前沿研究
- 免疫治疗
- 疫苗治疗：疫苗治疗是动脉粥样硬化免疫治疗的一个重要方向。针对氧化型 LDL、载脂蛋白 B（ApoB）等动脉粥样硬化相关抗原的疫苗正在研发中。这些疫苗旨在诱导机体产生特异性免疫反应，清除相关抗原，减少斑块的形成和进展。在动物实验中，部分疫苗已显示出一定的效果，如降低血脂水平、减少斑块面积等，但在人体临床试验中，仍面临着免疫原性、安全性等挑战。
- 调节 T 细胞功能：T 细胞在动脉粥样硬化的免疫反应中起着关键作用。调节 T 细胞（Tregs）具有免疫抑制功能，能够抑制炎症反应，稳定斑块；而辅助性 T 细胞 1（Th1）等则促进炎症反应，加速斑块的发展。通过调节 T 细胞的功能，如增强 Tregs 的活性、抑制 Th1 细胞的功能，可以改善动脉粥样硬化的病情。目前，针对 T 细胞的免疫治疗策略包括使用免疫检查点抑制剂、调节 T 细胞表面受体等，但这些治疗方法在临床应用中的安全性和有效性仍需进一步研究。
- B 细胞耗竭疗法：B 细胞在动脉粥样硬化的发展过程中也发挥着一定的作用。B 细胞耗竭疗法通过减少 B 细胞的数量或抑制其功能，来调节免疫反应。研究发现，B 细胞耗竭疗法在一些动物模型和临床研究中显示出一定的治疗效果，但也可能会影响机体的正常免疫功能，需要谨慎使用。
- mRNA 治疗：mRNA 治疗是近年来新兴的一种治疗方法，在动脉粥样硬化的治疗中也展现出了一定的潜力。通过设计针对特定基因的 mRNA，可以调控细胞的功能，如抑制炎症反应、调节脂质代谢等。例如，利用纳米颗粒递送炎症响应性 IL-10 mRNA，可以减少动脉粥样硬化斑块中的炎症反应，稳定斑块。然而，mRNA 治疗面临着递送效率低、免疫原性强、稳定性差等问题，需要进一步优化递送系统和 mRNA 设计，以提高治疗效果。
- 靶向巨噬细胞治疗：巨噬细胞是动脉粥样硬化病变中的关键细胞，其功能状态直接影响斑块的发展。靶向巨噬细胞的治疗策略主要包括调节巨噬细胞的极化状态、增强胆固醇流出等。通过纳米载体递送药物或基因，可以促进巨噬细胞从促炎的 M1 型向抗炎的 M2 型极化，减少炎症反应，增强斑块的稳定性。同时，提高巨噬细胞的胆固醇流出能力，减少脂质在细胞内的积累，也有助于减缓动脉粥样硬化的进展。
- 靶向酶和细胞内环境治疗：酶疗法在动脉粥样硬化的治疗中逐渐受到关注。一些酶，如肝素酶、HMG-CoA 还原酶等，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。针对这些酶的靶向治疗可以调节细胞内环境，改善血管微环境，抑制斑块的形成。此外，研究发现，血管周围的机械环境、遗传因素等也会影响动脉粥样硬化的发展，因此，综合考虑这些因素，开发更有效的治疗策略是未来的研究方向之一。
- 靶向适应性免疫系统治疗：适应性免疫系统在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用。T 细胞和 B 细胞通过识别动脉壁中的特定抗原，如 ox-LDL，激活免疫反应。针对适应性免疫系统的治疗策略包括调节细胞因子、促进调节性免疫细胞的扩增、开发疫苗等。然而，这些治疗方法在临床应用中仍面临着诸多挑战，如免疫反应的复杂性、安全性问题等，需要进一步深入研究。
动脉粥样硬化治疗的临床挑战与展望
- 临床挑战
- 安全性和有效性：动脉粥样硬化的治疗药物，尤其是那些调节脂质水平或免疫反应的药物，可能会产生严重的不良反应。确保这些药物在长期使用过程中的安全性，特别是对于数百万需要终身治疗的患者来说，是监管机构关注的重点。在评估药物的有效性时，传统的临床终点如 LDL-C 水平或颈动脉内膜中层厚度等，可能无法准确反映药物对心血管事件的影响。监管机构越来越要求提供心肌梗死、中风或总死亡率等硬临床终点的数据，这需要进行长期、大规模的临床试验。
- 患者群体差异：动脉粥样硬化是一种异质性疾病，不同年龄、性别、种族和合并症的患者对治疗的反应差异很大。这给临床试验的设计带来了困难，难以制定一种适用于所有患者的治疗方案。监管机构要求从不同的患者群体中获取证据，以确保治疗方法的广泛适用性。
- 成本和市场准入：开发新的治疗方法成本高昂，而且上市后的定价也备受关注。监管机构和医疗保健系统需要考虑成本效益数据，以确保治疗方法不仅有效，而且在经济上可行，这对于新疗法的广泛应用构成了重大挑战。
- 展望
- 精准治疗：随着对动脉粥样硬化发病机制的深入了解和技术的不断进步，未来的治疗将更加精准化。通过分析患者的基因特征、疾病状态等因素，制定个性化的治疗方案，能够提高治疗效果，减少不良反应。例如，根据患者的基因多态性选择合适的药物和剂量，实现精准治疗。
- 联合治疗：联合治疗将成为动脉粥样硬化治疗的重要趋势。通过结合多种治疗方法，如靶向药物与传统药物联合、不同靶向药物联合等，可以发挥协同作用，同时调节多个病理过程，更有效地治疗动脉粥样硬化。例如，将降脂药物与抗炎药物联合使用，同时降低血脂水平和炎症反应，稳定斑块。
- 新型药物和技术的研发：继续研发新型的治疗药物和技术是未来的重要方向。探索新的药物靶点，开发更有效的靶向药物，如针对特定信号通路的抑制剂；优化纳米载体等药物递送系统，提高药物的靶向性和疗效；研究基因编辑技术在动脉粥样硬化治疗中的应用，有望从根本上治疗该疾病。
- 临床转化：尽管在基础研究和动物实验中取得了很多成果，但将这些成果转化为临床应用仍面临诸多挑战。加强基础研究与临床研究的合作，优化临床试验设计，提高药物的稳定性、生物利用度和患者特异性反应，克服监管障碍，将有助于加速新型治疗方法的临床转化，为动脉粥样硬化患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。
