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这篇综述聚焦肌腱 - 骨愈合难题，探讨多种生物工程策略。阐述了生物材料（如生物工程支架、水凝胶、生物可吸收干涉螺钉）单独及联合其他策略的应用效果，分析现状并展望未来，为肌腱 - 骨愈合研究和临床治疗提供重要参考。
引言
随着人们对运动重视程度增加，肌腱 - 骨插入（TBI）损伤发生率上升，常见于肩袖（RC）和前交叉韧带（ACL）损伤。目前主要治疗方式是重建手术，通过将受损肌腱或韧带移植到骨隧道来恢复其与骨组织连接，但手术成功取决于移植物与骨的融合能力，即肌腱 - 骨愈合。
然而，成人肌腱自然愈合能力有限，现有治疗手段常不尽人意。肌腱 - 骨愈合不良不仅会导致手术失败，如 RC 修复失败率达 20 - 94%，ACL 重建失败率为 10 - 25% ，还会引发膝关节继发性症状，如关节不稳定、软骨损伤和创伤后骨关节炎等 。因此，寻找有效促进肌腱 - 骨愈合的策略至关重要。近年来，研究者尝试多种方法，如植入生物材料、细胞因子，应用不同来源的永久分化细胞等，目前多基于生物材料联合其他治疗策略进行组织修复和再生研究。
病理过程
肌腱 - 骨愈合目前认为是通过纤维血管界面形成，随后骨组织逐渐长入界面来介导的。术后，骨 canal 内的胶原纤维与移植物缠绕并与骨隧道融合。在动物模型研究中发现，术后 1 周肌腱 - 骨界面出现炎症细胞，2 周出现瘢痕组织，4 周瘢痕组织逐渐重组形成致密结缔组织基质，骨和肌腱持续融合，6 周时可见胶原纤维不规则重组和 Sharpey 纤维出现。愈合的肌腱 - 骨界面由骨材料、钙化纤维软骨、未钙化纤维软骨和肌腱材料四层连续结构组成。
ACL 损伤严重破坏膝关节稳定性，易导致关节软骨损伤和骨关节炎进展。ACL 重建术后愈合过程包括炎症、增生、重建和成熟四个阶段，若愈合不良，会影响膝关节功能恢复。肩袖肌肉组织为肩关节提供稳定力，肩袖损伤后会导致关节运动异常，其愈合也包含炎症、成纤维细胞增殖、重建和成熟四个阶段，但愈合后的肌腱常无法完全恢复原状。
多种因素可导致肌腱 - 骨界面愈合不良，如纤维瘢痕组织形成、肌腱严重损伤或移植肌腱断裂等，会降低肌腱 - 骨界面的机械应力，进而导致关节继发性损伤。在肌腱 - 骨愈合过程中，会释放多种炎症因子和生长因子，如 IL - 1、IL - 6、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，它们在血管生成、细胞迁移和增殖、组织再生等过程中发挥重要作用。同时，间充质干细胞（MSCs）被招募到 TBI 部位参与组织再生，在多种生长因子作用下，最终实现肌腱移植物与骨隧道表面的生物整合。
应用生物材料促进肌腱 - 骨愈合
生物材料支架
生物材料技术发展迅速，由生物材料制成的支架广泛应用于肌腱和韧带修复。目前常用的制备技术有基于静电纺丝和自重组结构过程的再生技术。主要的聚合物材料包括丝蛋白、聚己内酯（PCL）、聚对苯二甲酸乙二酯（PET）、聚乳酸（PLA）、聚（乳酸 - 共 - 乙醇酸）（PLGA）等。研究者通过不同制造工艺将这些材料制成生物支架或纳米纤维膜用于组织修复和药物递送，还尝试在支架和膜上负载骨成分或不同细胞因子来增强促进肌腱 - 骨愈合的作用。
丝 - 胶原支架因促进肌腱 - 骨愈合的优异性能被广泛研究。研究发现，用其替代 ACL 的兔模型中，细胞逐渐渗透到支架内，术后 4 个月可见大量类似成纤维细胞的细胞，且该组肌腱 - 骨愈合情况优于自体移植组 。还有研究制备的双层随机排列丝素蛋白纤维聚（L - 乳酸 - 共 - ε - 己内酯）纳米纤维支架，能有效增强肌腱 - 骨融合，改善梯度微结构 。
单一物质构成的框架难以实现自体移植物与骨通道的完全整合 。有研究者制备了新型多功能纤维支架，通过层层自组装法，将负载骨形态发生蛋白 7 的 PCL 纳米纤维膜作为复合支架的可降解部分，与 PET 网布卷成复合结构，提高了与活组织的相容性，促进细胞矿化和韧带与骨隧道的融合 。还有研究探索了两端用羟基磷灰石（HA）修饰的丝胶蛋白支架对骨整合和预防肌腱 - 骨界面骨关节炎的作用，发现该支架可增加成熟骨质量和 I 型胶原蛋白、骨钙素的沉积，更好地促进骨融合和预防骨关节炎 。
此外，研究人员还探究了向组织工程支架中接种细胞或血液成分能否增强其促进肌腱 - 骨愈合的能力。有研究将预成骨细胞 MC3T3 - E1 接种到丝素蛋白 / 聚（L - 乳酸 - 共 - ε - 己内酯）纳米纤维支架上，用于兔 ACL 重建模型，结果显示细胞生长良好，术后 12 周肌腱 - 骨界面新骨形成、失败负荷和刚度显著增加 。也有研究向支架中植入自体组织液（富含脂肪来源干细胞），但未发现能增强骨整合 。尽管结果不同，接种有益细胞仍是优化组织工程支架的策略之一，需更多研究验证。
研究人员还尝试将组织工程支架制成可包裹自体移植肌腱或韧带的膜。研究表明，静电纺丝丝素蛋白（SF）膜可促进兔骨髓间充质干细胞（BMSCs）增殖，包裹自体跟腱移植后能促进肌腱 - 骨愈合 。同时，负载细胞因子和骨成分的纳米纤维膜也被用于促进肌腱 - 骨愈合研究，如 PCL/nano - HA / 胶原纳米纤维膜、PLA - HA 纳米纤维膜、负载 bFGF 的 PLGA 膜、负载 kartogenin（KGN）的 PCL 膜等，均在动物模型中证实有促进肌腱 - 骨愈合的潜力 。
天然鱼鳞（FS）经硅酸钙纳米颗粒（CN）修饰后也被用作促进肌腱 - 骨愈合的生物材料，其具有良好的拉伸强度和韧性，能刺激多种细胞分化和表型维持，通过激活 BMP - 2/Smad/Runx2 通路调节肌腱 - 骨界面再生和生物力学功能 。
水凝胶
水凝胶是由高亲水性分子交联形成的三维网络支架材料，具有物理化学性质可控、生物相容性好等特点。近年来，水凝胶制备技术进步推动其在临床应用，在肌腱 - 骨愈合治疗中的价值备受关注。其直径可在微米范围内调节，能提高药物或细胞因子的负载率和包封效率，延长在关节内的保留时间。
研究发现，肌腱来源的水凝胶（tHG）可显著改善动物模型中的肌腱愈合，其机制可能是吸引全身干细胞归巢 。有研究用 tHG 处理损伤部位后，经尾静脉注射脂肪来源干细胞（ADSCs），证实 tHG 可诱导 ADSCs 迁移到肌腱损伤部位促进愈合 。
对于肩袖修复中常见的肌腱 - 骨界面愈合不良问题，有研究设计了由骨膜祖细胞（PPCs）、聚乙二醇双丙烯酸和 BMP - 2 组成的可注射水凝胶，通过骨隧道应用于肌腱 - 骨界面，可诱导纤维软骨再生，促进愈合 。还有研究发现，注射含 BMP - 2 的胶原凝胶可提高骨隧道与组织移植物的融合率 。此外，FGF - 2 浸渍的明胶水凝胶片、PRP 联合明胶海绵、含辛伐他汀的明胶水凝胶、壳聚糖 / 明胶 /β - 甘油磷酸（C/G/GP）水凝胶等在促进肌腱 - 骨愈合方面均有一定效果 。
研究还发现，tHG 作为干细胞载体在体内具有良好的修复和生物相容性，但负载 ADSCs 的 tHG 在促进慢性肩袖损伤愈合方面效果存在差异，可能与操作程序不同有关，需优化负载治疗策略以实现药物与药物释放速度的协同效应 。
生物可吸收干涉螺钉
金属干涉螺钉虽能增强骨隧道早期融合，但其干扰磁共振成像（MRI），且翻修手术时需取出。生物可吸收螺钉因术后无需取出、不干扰 MRI、无毒且无组织反应、可降解等优点，受到临床医生和患者青睐。ACL 重建手术中常用的生物可吸收干涉螺钉包括聚左旋 /β - 磷酸三钙生物复合干涉螺钉、β - 磷酸三钙 / 聚左旋 / 磷酸三钙生物复合干涉螺钉、聚醚醚酮相关生物复合干涉螺钉、聚右旋乳酸 / 双相磷酸钙生物复合干涉螺钉、可降解高纯度镁螺钉等 。
多项临床前和临床研究证实生物可吸收干涉螺钉在促进肌腱 - 骨愈合方面的有效性。研究监测其体内降解情况发现，某些生物复合干涉螺钉在 ACL 重建术后一定时间会被钙化非小梁材料替代，具有骨传导性 。同时，生物可吸收干涉螺钉能有效避免骨隧道扩大 。在个性化肌腱 - 骨固定研究中发现，采用不同固定方式可提高患者满意度 。
近年来，可降解镁（Mg）在骨科领域应用受到关注。研究表明，镁及其合金具有良好的生物相容性和刚度，适用于骨科植入物 。在兔 ACL 重建模型中，高纯度镁（HP Mg）螺钉可抑制移植物降解，改善移植物早期生物力学性能，促进肌腱 - 骨愈合 。镁基干涉螺钉还可促进 BMSC 趋化迁移、黏附和成骨分化，提高肌腱 - 骨界面愈合质量，且具有良好的耐腐蚀性，降解不会导致骨隧道扩大，有望替代钛螺钉用于临床 。
未来展望
肌腱 / 韧带重建手术的成功取决于移植物与骨隧道的融合。多种生物策略在临床前研究中展现出促进肌腱 - 骨愈合的潜力，但单一策略疗效有限，生物材料与其他策略联合应用取得了较好效果 。未来研究可从以下方向展开：
- 智能生物材料开发：开发具有刺激响应特性（如对 pH、温度、机械敏感）的智能生物材料，如 4D 打印支架，可更好地模拟天然肌腱 - 骨界面的梯度结构，动态调节愈合微环境 。
- 个性化策略：利用患者特异性细胞（如诱导多能干细胞）或基因编辑技术（如 CRISPR - Cas9）制定个性化生物工程策略，解决个体愈合能力差异问题 。
- 技术整合：将先进制造技术（如静电纺丝）与多组学分析（如转录组学、蛋白质组学）相结合，优化支架设计，确定促进纤维软骨形成的关键分子通路 。
- 人工智能应用：利用人工智能预测最佳细胞因子释放动力学或支架降解速率，加速组合疗法的转化应用 。
- 材料优化：解决可降解材料（如镁合金、聚合物复合材料）的长期生物相容性和免疫原性问题，如对镁螺钉进行表面改性或合金开发，平衡其耐腐蚀性和生物活性 。
然而，当前研究也存在一些局限性。体内复杂的生物环境可能影响生物工程材料性能，其对肌腱 - 骨愈合的长期影响需进一步研究 。部分先进生物材料制造工艺复杂，临床转化时需考虑成本和可及性 。基因编辑技术和患者特异性细胞应用还涉及伦理和监管问题 。此外，缩小临床前模型与临床试验差距需标准化结局指标和更大规模队列研究，可借助纵向成像技术（如结合 AI 分析的微 CT）无创监测支架整合和纤维软骨成熟情况 。材料科学家、临床医生和生物工程师的合作对克服现有局限、实现肌腱 - 骨界面功能恢复至关重要。
结论
生物材料在 RC 和 ACL 损伤后的肌腱 - 骨愈合中发挥着关键作用。目前的组织工程支架、水凝胶等策略在促进愈合方面具有一定前景。未来研究应着重开发智能生物材料、个性化方法和先进制造技术，以改善临床治疗效果。
