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流感 A 病毒（IAV）威胁全球健康，禽流感病毒跨物种传播风险高。研究人员基于 PB2 序列，用回归模型和 SHAP 值分析评估其跨物种传播风险。结果显示随机森林回归模型表现优，还确定关键残基和突变。该研究为风险评估提供新框架。
在全球公共卫生领域，流感 A 病毒（Influenza A virus，IAV）堪称一颗 “不定时炸弹”，时不时引发季节性流行，甚至偶尔还会引发全球大流行。这其中，禽流感病毒的跨物种传播潜力更是令人担忧，一旦它们突破物种屏障感染人类，极有可能引发难以预估的公共卫生危机。一直以来，科学家们都在努力寻找一种有效的方法，来精准评估禽流感病毒的跨物种传播风险，以便提前做好防控准备。在此背景下，来自国外的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《BMC Genomics》杂志上。
研究人员主要运用了两种关键技术方法。一是收集来自全球共享禽流感数据倡议组织（GISAID）的 185,530 条全长 PB2 氨基酸序列，并进行分类整理，构建研究数据集。二是采用多种机器学习和统计方法，包括回归模型（如线性回归、LASSO 回归、随机森林回归等）以及基于 SHAP（SHapley Additive exPlanation）值的分析方法，对数据进行深入分析。
回归模型性能比较
研究人员构建多种回归模型评估禽流感病毒跨物种感染风险，将其视为有序回归问题，把 PB2 序列分为低、中、高风险三组。通过 5 折分层交叉验证，用均方误差（MSE）和分类指标评估模型性能。结果显示，随机森林回归模型表现最佳，在 MSE 和分类指标（如加权 Cohen's Kappa、Macro F1、Custom - weighted F1）上均领先。深度学习模型表现较差，可能是数据样本不足或任务无需复杂特征交互建模。
中风险组目标值的消融研究
风险目标值目前设定缺乏理论和实践依据，研究人员对中风险组目标值进行消融研究。发现设定为 0.5 是合理基准，随机森林模型在不同目标值下表现稳健，但较高目标值会增加回归误差，因模型难以区分禽类和跨物种类别。后续还需进一步研究确定更严谨的目标值选择方法。
含模糊残基序列对模型性能的影响
研究人员保留含模糊残基（‘X’）的序列进行实验，结果表明这些序列能提升模型在 F1 和加权 F1 分数等指标上的性能，说明其非模糊部分能为模型训练提供有价值信息。
亚型保留对模型性能的影响
为评估模型在现实场景中的性能，研究人员实施基于流感亚型保留的评估策略。排除特定亚型序列训练随机森林模型，用其验证。结果显示，模型在面对新亚型时，虽能保持较低 MSE 和较高准确率，但加权 F1 分数较低，说明在分类少数类时存在挑战，凸显处理类别不平衡问题的重要性。
基于回归的风险评估分布
随机森林模型在风险值回归和风险组分类任务中表现出色，不过在 ROC 曲线高真阳性率区域优势减弱。分析发现，跨物种类别样本常被误分类为禽类类别，且大部分样本风险分数集中在对应狭窄区间。
基于 SHAP 值的特征归因
基于随机森林模型计算 SHAP 值，确定了 10 个对风险模型重要的残基，包括 271A、627K 等，其中部分残基已被传统实验证实与病毒宿主特异性有关。不同组中特征重要性顺序有差异，但 271A 始终是最重要的特征。用前 100 个特征构建的紧凑模型性能与全特征模型相近，验证了特征重要性排序方法的有效性。
基于 SHAP 值的风险模型
通过聚合 SHAP 值构建风险模型，该模型虽分类性能不如基于回归的风险评估模型，但能分析每个风险类别内的相对重要性和组间样本相似性，有助于进行物种特异性和家族特异性风险评估。
突变效应的定量分析
研究人员量化了错义突变的风险收益，确定了 T271A、Q368K/R 等多个高风险突变，不过因样本数量限制，一些突变（如 D701N）未被列入。
禽类序列风险分数的分布
对禽类类别样本按鸟类家族分类分析风险分数分布，发现雉科（Phasianidae）在高风险十分位数中占比较大。进一步评估雉科中与风险相关的突变，确定了 I292V/T、Q368R 等重要突变。
PB2 蛋白的结构建模
用 AlphaFold 2 预测 PB2 蛋白结构，发现关键残基分布在蛋白表面，部分残基空间聚集，表明它们影响跨物种传播潜力的机制可能多样。
研究人员成功开发两种互补方法评估禽流感病毒 PB2 序列的跨物种传播潜力。确定了关键残基和突变，发现雉科在禽流感病毒跨物种传播中可能扮演重要角色。不过研究也存在局限，如模型对其他宿主来源的流感序列预测能力有限，未考虑多个基因组片段间的协同作用。未来研究可拓展范围，纳入多种宿主的流感病毒和所有基因组片段，深入探究病毒跨物种传播机制，为防控禽流感病毒跨物种传播提供更坚实的理论基础和技术支持。
