探寻痴呆潜在药物靶点：全基因组关联研究与蛋白质组学的创新结合

为解决痴呆患者因认知能力进行性丧失而急需新疗法的问题，研究人员开展了一项通过两样本双向孟德尔随机化（MR）分析，探寻外周和脑脊液（CSF）蛋白质与痴呆风险因果关系的研究。研究发现多种蛋白与不同类型痴呆相关，有望助力发现病因及建立新治疗范式。

　　由于痴呆患者会出现进行性认知能力丧失，进而导致日常生活能力受损，因此迫切需要开发新的治疗方法。研究人员利用汇总统计数据进行了两样本双向孟德尔随机化（MR）分析，以确定外周和脑脊液（CSF）中的蛋白质与痴呆风险之间的因果关系。研究从全基因组关联研究（GWAS）结果中剔除遗传变异，运用沃尔德比率（WR）和逆方差加权（IVW）比率来评估血浆和脑脊液蛋白质对痴呆的因果效应。同时，整合反向 MR、Steiger 筛选、贝叶斯共定位表型扫描和外部验证等方法，增强了主要 MR 结果的可靠性。经过敏感性分析，在三种痴呆分类中识别出六种循环蛋白，但在额颞叶痴呆（FTD）中未发现因果关系。循环 C1_R蛋白水平升高会增加患阿尔茨海默病（AD）的几率，而 PILR_A和 CELA2_A则被认为对 AD 的发病有保护作用；基因预测的 α- 突触核蛋白和 APOE 水平升高会增加路易体痴呆（DLB）的发生风险；循环 C 反应蛋白（CRP）水平升高被评估为会增加血管性痴呆（VD）的发病几率。该 MR 分析确定了循环 C1_R、PILR_A和 CELA2_A与 AD 风险之间的基因预测关联，α- 突触核蛋白、APOE 蛋白与 DLB 发病之间的因果关系，以及 CRP 与 VD 病因之间的紧密联系。这项研究可能为发现疾病病因提供指导，并建立一种新的痴呆疾病修饰范式。