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本文聚焦细胞焦亡与紫杉醇在抗肿瘤方面的关联。详细阐述细胞焦亡特征、调控机制及其对肿瘤的双重影响，深入剖析紫杉醇诱导细胞焦亡的多种途径。为理解肿瘤治疗机制、克服紫杉醇耐药提供思路，助力新型抗癌策略研发。
细胞焦亡
细胞焦亡的特征
细胞焦亡（Pyroptosis），又称细胞炎性坏死，是一种促炎过程。从形态学上看，其关键特征有细胞肿胀、DNA 损伤、质膜完整性快速丧失，还能观察到核浓缩和细胞质扁平化。分子层面，以炎症小体形成、半胱天冬酶（Caspases）和 Gasdermin 蛋白激活、促炎因子释放为特点。
炎症小体：细胞焦亡的关键调节因子
传统理论认为，炎症小体是细胞焦亡的启动者。它是一种多蛋白复合物，能对微生物感染、病原体相关分子模式（PAMPs）和内源性损伤相关分子模式（DAMPs）作出反应。NOD 样受体（NLR）家族和 HIN200 蛋白 AIM2 通过与半胱天冬酶募集结构域（CARD）和含 CARD 的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）相互作用，参与炎症小体组装，最终促使 ASC 聚集，招募 pro-caspase-1，激活 caspase-1。其中，NLRP3 炎症小体在经典和非经典细胞焦亡途径中都至关重要，它能激活 caspase-1，切割 Gasdermin D，释放炎症细胞因子，引发细胞焦亡。不过，炎症小体的激活与癌症进展关系复杂，适度激活有助于抑制肿瘤，过度激活则会促进肿瘤发展。
Gasdermin 家族：细胞焦亡的效应蛋白
Gasdermin（GSDM）家族是细胞焦亡的关键底物蛋白，包括 Gasdermin A（GSDMA）、Gasdermin B（GSDMB）等。GSDMD 由 GSDMD-C（22KDa C 末端）和 GSDMD-N（31KDa N 末端）通过肽连接子相连，是细胞焦亡的主要执行者。GSDMD 被切割后，GSDMD-N 片段寡聚形成孔形成结构域（PFDs），在质膜上形成孔道，破坏质膜通透性屏障，释放包括 IL-1β 和 IL-18 在内的大量细胞质内容物，这是细胞焦亡不可或缺的环节。除 DFNB59 外，其他 Gasdermin 蛋白也有 N 端孔形成结构域和 C 端抑制结构域，能发挥类似作用，但 GSDMA、GSDMB、GSDMC 和 GSDME 的激活方式因缺乏炎症半胱天冬酶切割位点而有所不同。
经典和非经典炎症小体途径
炎症小体通过 NLR 家族和 AIM2 的协作形成 ASC 聚集，激活 caspase-1，这是细胞焦亡起始的关键步骤。随后，pro-caspase-1 二聚化并自蛋白水解分离，生成 P20 和 P10 亚基，激活 caspase-1，促使 IL-1β 和 IL-18 成熟并释放到细胞外，引发炎症反应；同时，激活的 caspase-1 还会切割 GSDMD，使 GSDMD-NT 寡聚，在质膜上形成 PFD，破坏质膜，触发细胞焦亡。此外，革兰氏阴性菌的细胞内脂多糖（LPS）可通过人 caspase-4/5 和小鼠 caspase-11 激活非经典细胞焦亡途径。caspase-4/5/11 能切割 GSDMD，使其寡聚并转移到细胞膜形成孔道，但它们不能直接处理 pro-IL-1β 或 pro-IL-18，不过可以激活 NLRP3 炎症小体，间接促进 IL-1β 和 IL-18 成熟。
由 caspase-3/GSDME 介导的新兴途径
作为细胞凋亡的经典标志，caspase-3 如今被视为癌症中与细胞焦亡相关的新兴靶点，它可通过切割 GSDME 发挥作用。研究发现，GSDME 具有诱导细胞焦亡和抑制肿瘤的特性。caspase-3 高效切割 GSDME 后，GSDME-NT 片段激活 NLRP3 炎症小体，通过经典细胞焦亡途径促使 IL-1β 和 IL-18 成熟释放。在骨髓来源的巨噬细胞中，阻断 NLRP3 会引发依赖 caspase-3/GSDME 轴的替代性细胞焦亡，与 ATP 诱导的经典细胞焦亡不同。caspase-3 抑制剂和 GSDME 敲低可部分抑制 ATP 诱导的细胞焦亡。
颗粒酶介导的途径
细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤（NK）细胞能释放颗粒酶，通过穿孔素靶向细胞，诱导细胞免疫和细胞死亡。研究表明，激活的细胞毒性淋巴细胞释放干扰素 -γ（IFN-γ），可上调 GSDMB 表达。颗粒酶 A（GZMA）能切割并激活 GSDMB，诱导靶细胞发生细胞焦亡；NK 细胞诱导的细胞焦亡也依赖 GZMA 对 GSDMB 的切割。此外，嵌合抗原受体（CAR）T 细胞通过释放颗粒酶 B（GZMB），经 caspase-3/GSDME 途径触发细胞焦亡，增强抗肿瘤免疫。
非编码 RNA 对细胞焦亡的调控
非编码 RNA（ncRNAs）包括转运 RNA（tRNAs）、核糖体 RNA（rRNAs）等，虽不编码蛋白质，但在细胞焦亡中发挥重要作用。例如，miR-148a 在肝细胞中高表达，可抑制酒精诱导的 NLRP3 炎症小体激活和细胞焦亡，减轻肝损伤；在心肌细胞中，miR-9 通过靶向 ELAVL1，抑制经典细胞焦亡，减轻炎症和心肌损伤；lncRNA NEAT1 能促进小鼠巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体激活和 pro-caspase-1 加工，促进细胞焦亡；靶向小鼠 AA388235 的小干扰 RNA（siRNA）可诱导人肿瘤细胞发生细胞焦亡。
细胞焦亡：抑制肿瘤的有效策略
肿瘤细胞具有强大的增殖信号维持能力和侵袭转移能力，细胞生长与死亡失衡导致肿瘤进展。细胞焦亡可通过影响肿瘤细胞的活力、增殖、迁移和侵袭来调节肿瘤生理。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，辛伐他汀通过激活 NLRP3-caspase-1-IL-1β 和 IL-18 轴诱导细胞焦亡，抑制肿瘤细胞活力和迁移；在肝癌中，新补骨脂异黄酮（NBIF）通过 caspase-3-GSDME 介导的细胞焦亡途径抑制肿瘤细胞增殖。不过，细胞焦亡对肿瘤也有不利影响，如 GSDME 介导的细胞焦亡会促进结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发生。
在肿瘤免疫方面，细胞焦亡作为免疫原性细胞死亡（ICD）的一种形式，可增强免疫反应，促进淋巴细胞在肿瘤微环境（TME）中的激活和浸润，增强巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的能力，极化 M2 巨噬细胞为 M1 表型，引发抗肿瘤免疫反应。但细胞焦亡释放的促炎细胞因子，如 IL-1β，也可能抑制抗肿瘤免疫反应，形成免疫抑制微环境。
紫杉醇：化疗药物的中流砥柱
紫杉醇（Paclitaxel）源自西部紫杉树皮，是广泛用于治疗多种癌症的化疗药物。它主要通过稳定微管蛋白，促进其聚合并抑制解聚，阻断肿瘤细胞有丝分裂。同时，紫杉醇还可通过多种细胞死亡机制抑制肿瘤进展，如诱导细胞凋亡、自噬、铁死亡、坏死性凋亡，以及诱导细胞焦亡。
紫杉醇调节细胞焦亡的关键效应分子
紫杉醇可影响 caspase-1 和 NLRP3 炎症小体的活性。在鼻咽癌和宫颈癌细胞中，紫杉醇处理能激活 caspase-1，切割 GSDMD，释放 IL-1β，诱导细胞焦亡，抑制 caspase-1 会使癌细胞产生紫杉醇耐药性。紫杉醇还能刺激 NLRP3 炎症小体相关蛋白表达，激活 NLRP3 炎症小体，增强细胞焦亡。此外，紫杉醇可通过 caspase-3/GSDME 轴诱导细胞焦亡。在 A549 和卵巢癌细胞中，紫杉醇能激活 caspase-3，切割 GSDME，引发细胞焦亡，但在胰腺导管腺癌（PDAC）中，该作用对化疗疗效的影响尚待明确。
调节免疫细胞
紫杉醇具有免疫调节特性，可影响 NK 细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞在颗粒酶介导的细胞焦亡途径中的功能。研究表明，紫杉醇能增强 NK 细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，促进 CD8+T 淋巴细胞浸润，但同时也可能抑制整个 T 细胞群体功能，其对细胞毒性淋巴细胞的影响较为复杂。
靶向 miRNA
miRNA 参与细胞焦亡调节，影响疾病发生发展和药物耐药性。如 miR107 可通过抑制 PI3K/AKT 信号通路，使对紫杉醇耐药的 NSCLC 细胞重新敏感；miRNA-200c 家族与肿瘤耐药性相关，调节其与半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶 L（CTSL）的反馈回路，可逆转 A549/TAX 细胞的紫杉醇耐药性。
紫杉醇诱导的其他与炎症相关的调节细胞焦亡的机制
NF-κB 信号通路参与炎症和免疫反应，与肿瘤发生发展及细胞焦亡调节密切相关。紫杉醇对 NF-κB 信号轴有调节作用，低剂量紫杉醇可能通过激活该通路促进肿瘤发生，而抑制 NF-κB 信号轴可增强紫杉醇的抗肿瘤效果。PI3K/AKT 通路调节肿瘤细胞多种活动，也参与细胞焦亡调节。紫杉醇可通过调节该通路相关蛋白和 miRNA，影响肿瘤进展和细胞焦亡。cGAS-STING 信号通路参与多种疾病病理过程和细胞功能调节，与细胞焦亡相关。低剂量紫杉醇可诱导 cGAS 阳性微核形成，激活 cGAS-STING 信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。
紫杉醇通过氧化应激调节细胞焦亡
活性氧（ROS）参与细胞焦亡过程，可通过氧化修饰 GSDMD 促进其寡聚化，触发细胞焦亡。紫杉醇具有诱导 ROS 产生的能力，可通过增加细胞内 ROS 水平促进细胞焦亡。同时，ROS 产生与内质网（ER）应激相关，ER 应激可激活 NLRP3 炎症小体，调节细胞焦亡。紫杉醇处理可诱导癌细胞发生 ER 应激，进而调节细胞焦亡。
总结与展望
紫杉醇通过诱导包括细胞凋亡、自噬、铁死亡、坏死性凋亡和细胞焦亡等多种程序性细胞死亡，控制肿瘤进展。这些细胞死亡途径相互关联，氧化应激在其中起关键作用。紫杉醇对细胞焦亡的调节是其发挥抗癌作用的重要机制，它可影响 caspase-1、NLRP3 炎症小体、GSDME/caspase-3 轴、免疫细胞功能、ncRNAs，还与炎症相关信号通路相互作用。然而，目前在克服紫杉醇耐药性、提高其生物利用度和靶向效率方面仍面临挑战。未来需进一步深入研究，充分挖掘紫杉醇在肿瘤治疗中的潜力，开发新型治疗策略和抗癌药物。
