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本文系统评价和荟萃分析了裸盖菇素治疗抑郁症的随机对照试验（RCTs）。研究发现，裸盖菇素在减轻抑郁方面比对照组有适度优势，但存在危害报告质量参差不齐、偏倚风险高、作用机制（MoA）不明确等问题，为该领域研究提供重要参考。
研究背景
抑郁症影响着全球约 2.8 亿人，尽管投入大量研究和资金，其病因和最佳治疗方法仍存争议。目前治疗手段多样，但都存在不足。例如，心理治疗耗时久、费用高且找合格治疗师困难；药物治疗常出现耐药性和不良反应，且传统神经递质模型的有效性也受到质疑。
在这样的背景下，迷幻药复兴为抑郁症治疗带来新希望。裸盖菇素作为一种潜在的抗抑郁药物受到关注，它主要是 5-HT1A/2A/2C激动剂，能作用于 5-HT2A产生致幻效果。前期临床试验显示其对抑郁症治疗有潜力，美国食品药品监督管理局（FDA）也给予其治疗难治性抑郁症和重度抑郁症（MDD）的 “突破性” 地位。然而，裸盖菇素治疗抑郁症仍存在诸多问题，如治疗效果初步、作用机制不明、临床试验难以设盲等，因此有必要对相关随机对照试验进行系统回顾和荟萃分析。
研究方法
- 检索策略：遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，检索 PsycINFO、CINAHL、Embase、Medline、Web of Science 和 Scopus 等数据库，检索词为 “Psilocybin” 或 “Psychedelic” 与 “Depression” 以及 "Randomized Controlled Trial" 或 “RCT” 的组合，检索截至 2024 年 3 月的所有已发表研究。
- 纳入 / 排除标准：纳入标准包括人体研究、使用裸盖菇素、有对照条件、至少有一项经过验证的抑郁测量指标、采用随机对照试验设计（交叉设计在交叉前收集的数据也纳入）以及有足够信息提取效应量；排除标准为原始随机对照试验数据的二次分析、非同行评审出版物以及仅以裸盖菇素为对照条件（如剂量研究）的研究，不排除英文以外语言的出版物。
- 数据提取和研究选择标准：完成初步文献检索后，评估标题和摘要，若摘要符合纳入标准，则进一步审查全文。符合标准的研究需提取均值、标准差 / 误差、样本量、治疗和药理机制以及基本人口统计信息等进行分析，数据不明确或不可用时，通过团队讨论或联系相应作者解决。
- 危害报告：使用 21 项不良事件报告清单评估危害报告质量，由经过培训的研究助理进行编码，再由共同作者复制和重新评估，通过团队讨论解决分歧，根据清单项目得分判断危害报告质量高低。
- 风险偏倚评估：采用 Cochrane 的风险偏倚 2.0 工具评估风险偏倚，该工具包含五个风险领域，由两名共同作者独立进行评估，初始评分者间信度为 Cohen's κ = 0.57（中等一致性），经过讨论和重新审查后达成 100% 一致。
- 作用机制综合分析：回顾所有已发表的随机对照试验中提出的治疗作用机制，一名共同作者提取描述裸盖菇素减轻抑郁的原始作者措辞，另两名共同作者根据描述的详细程度对每个随机对照试验进行分类，通过团队讨论解决审查者之间的差异。
- 增量疗效数据分析：使用 Comprehensive Meta - Analysis（v4）软件分析效应量，采用随机效应模型，选择 Hedges’ g 作为效应量指标，以治疗后得分标准差标准化效应量，通过元分析比较裸盖菇素干预与对照的增量效应大小，评估发表偏倚和异质性。
研究结果
- 研究特征：共 9 项研究符合纳入标准，涉及 10 个治疗条件与对照组进行元分析，总样本量为 602 名参与者，其中 56% 接受裸盖菇素治疗。裸盖菇素剂量在不同研究中略有差异，对照条件内容和剂量更为多样。多数研究每组样本量≤30，使用多种抑郁测量指标，且几乎所有研究都报告了财务利益冲突。
- 危害报告：危害报告质量参差不齐，超过一半的研究被归类为低或极低质量，只有两项为高质量。多数研究在许多危害报告标准上存在缺失，如不良事件定义、监测计划、停止试验规则等方面的描述不足。
- 风险偏倚：风险偏倚审查结果显示，所有随机对照试验总体偏倚风险较高，主要问题集中在结果测量领域，部分研究因参与者脱盲影响结果评估。不过，微剂量研究 Marschall 等人（2022）在结果测量方面的偏倚风险较低。
- 作用机制：多数随机对照试验对神经生理学和 / 或心理学作用机制有一定程度的描述，但研究团队之间差异较大。5-HT2A激动活性是最常提及的作用机制，但相关细节描述不一，且多数研究未测量先验作用机制或进行有意义的中介分析。
- 增量疗效元分析：随机效应元分析表明，裸盖菇素在减轻抑郁症状方面比对照组有显著的增量效应，但效应存在异质性。较小规模的研究倾向于显示更大的有利于裸盖菇素的效应，发表偏倚评估表明存在显著相关性。亚组分析显示，与非干预对照组相比，裸盖菇素的效应更显著，而与活性对照组相比则不显著。
讨论
- 危害报告问题：裸盖菇素研究在危害报告方面存在不足，不良事件定义不一致，多数研究未充分描述监测计划和停止试验标准，且很少同时报告不良事件数量和发生不良事件的患者数量。不过，多数研究在正文报告了一些不良事件信息，并在讨论中试图平衡危害与益处。
- 风险偏倚问题：研究中风险偏倚普遍存在，尤其是在结果测量方面。由于裸盖菇素的主观效应，参与者脱盲可能影响评估结果，现有风险偏倚测量方法需考虑这些局限性。微剂量研究在控制偏倚方面有一定优势，值得进一步研究。
- 作用机制问题：研究人员对作用机制的阐述和测量存在差异，多数研究未在初级出版物中测量作用机制，这凸显了裸盖菇素干预研究的初期性。未来研究应主动明确并测量作用机制，根据作用机制选择患者分组，以减少混杂因素影响。
- 增量疗效问题：裸盖菇素虽在统计学上比对照组更能减轻抑郁，但效果仅为中等程度。多数研究使用非精神药物作为对照，未来大规模、使用活性对照的研究可能会使增量效应降低，且目前缺乏长期随访数据。不过，迷幻药辅助疗法作为一种新范式，若能减少用药频率、降低副作用，可能具有更大的价值。
- 其他问题：进行本次荟萃分析存在诸多障碍，如相关研究原始文本中统计信息不完整，补充文件也常缺乏关键信息，且多数研究存在财务利益冲突，可能影响研究结果的客观性。
研究结论
裸盖菇素干预在治疗抑郁症方面比对照条件有显著的增量治疗效果，但效果仅为中等，且存在一些问题。未来研究应采用更好的对照、更大的样本量，改进危害报告，使用更客观的结果测量方法，明确并测量作用机制，纳入更多样化的参与者，同时资助机构应支持无利益冲突的研究，以推动裸盖菇素治疗抑郁症的研究发展，使其能更安全有效地应用于临床。
