《Cell》肥胖治疗的新希望——下丘脑 PNOC/NPY 神经元

Hypothalamic PNOC/NPY neurons constitute mediators of leptin-controlled energy homeostasis

肥胖与营养过剩成全球难题，为探寻食欲调控机制，研究人员聚焦下丘脑 PNOC 神经元。他们发现瘦素（leptin）通过 PNOC 神经元调节食欲和体重，PNOCARC/NPY 神经元是关键介质，这为肥胖治疗提供新靶点。

　　

在当今社会，肥胖和营养过剩如同肆虐的 “健康杀手”，严重威胁着全球人类的健康。肥胖不仅影响人们的外貌，还与多种慢性疾病如心血管疾病、糖尿病等紧密相连，给个人和社会带来了沉重的负担。为了找到更好的治疗肥胖的方法，深入了解控制食欲和食物摄入的机制变得至关重要。其中，瘦素（leptin）作为一种由脂肪组织分泌的激素，与脂肪量成正比，在调节食物摄入和体重方面起着关键作用。然而，尽管人们知道瘦素能抑制食欲，但其发挥厌食作用的神经回路却尚未完全明确。在此背景下，研究人员开启了对下丘脑 PNOC 神经元的深入探索之旅。

来自德国马克斯?普朗克代谢研究所等机构的研究人员，针对瘦素作用机制及 PNOC 神经元功能展开研究。他们发现瘦素通过下丘脑表达 PNOC 的神经元来调节食欲和体重，PNOC 神经元中瘦素受体（Lepr）的缺失会导致小鼠出现暴饮暴食和肥胖症状。同时，研究还鉴定出一群特殊的 PNOC/NPY 神经元，它们在调节进食行为中扮演着重要角色，并且在人类下丘脑中也存在，这一发现为肥胖治疗提供了极具潜力的新靶点。该研究成果发表在《Cell》杂志上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是基因编辑技术，如利用 CRISPR-Cas9 技术对特定基因进行编辑，以研究基因功能；其次是单细胞测序和 RNA 测序技术，通过这些技术深入分析神经元的基因表达特征；还有化学遗传学激活技术，用于研究特定神经元群体的功能；另外，原位杂交技术也被用于检测基因的表达定位。实验样本主要来源于多种基因编辑小鼠模型。

研究结果具体如下：

1. 瘦素在 PNOC 神经元中的作用区域：通过对 PNOC-EGFP 小鼠的研究发现，瘦素诱导的 pSTAT3 信号主要局限于下丘脑弓状核（ARC）中的 PNOC 神经元，其他脑区的 PNOC 神经元很少有 pSTAT3 阳性细胞。这表明瘦素对 PNOC 神经元的作用具有区域特异性，ARC 中的 PNOC 神经元是瘦素发挥作用的关键部位。

2. Lepr 对体重和食物摄入的影响：生成缺乏 Lepr 的 PNOC^ΔLEPR小鼠，结果显示这些小鼠体重显著增加，伴随暴饮暴食，脂肪量增多，且出现胰岛素抵抗等代谢问题。而在 Lepr 基因敲除的背景下，恢复 PNOC 细胞中 Lepr 的表达，小鼠体重明显降低。这充分证明了 Lepr 在 PNOC 神经元中对维持正常体重和控制食物摄入起着不可或缺的作用。

3. PNOC^ARC神经元的分子亚型：借助 HypoMap 基因表达图谱，研究人员识别出 ARC 中存在七种分子上不同的 PNOC 神经元亚型，其中部分亚型表达 Lepr，这揭示了 PNOC^ARC神经元的高度异质性，不同亚型可能在能量平衡调节中具有不同功能。

4. Lepr 在 HTR3B-expressing 神经元中的作用：创建 HTR3B^ΔLEPR小鼠，研究发现 Lepr 在 HTR3B-expressing 的 PNOC 神经元中的缺失对体重、进食行为和身体组成没有明显影响，说明该神经元亚型中的 Lepr 在能量稳态调节中并非必需。

5. Lepr 缺失对 Npy 表达的影响：通过 bacTRAP 测序技术比较 LEPR-proficient 和 - deficient 的 PNOC 神经元的翻译谱，发现 Lepr 缺失会导致 PNOC^ARC神经元中 Npy 表达上调，且这种上调主要发生在特定的 Sst-expressing PNOC 群体（cluster #6）中。这表明 Lepr 的缺失通过影响 Npy 表达来调节神经元功能，进而影响能量平衡。

6. PNOC⁺/NPY⁺神经元对进食的影响：利用 Cre/Flp-dependent 的 DREADD 技术激活不同神经元群体，发现激活 PNOC⁺/NPY⁺神经元能强烈刺激进食，效果与激活所有 PNOC^ARC神经元相当，而激活其他不表达 Npy 的 PNOC 神经元则不能促进进食。这明确了 PNOC⁺/NPY⁺神经元在调节进食行为中的关键作用。

7. Npy 过表达对体重的影响：在 PNOC-Cre 小鼠的 ARC 中过表达 Npy，导致小鼠体重显著增加，脂肪量增多，食物摄入量增加；而在 AgRP-Cre 小鼠中过表达 Npy 则没有这种效果。这进一步证实了 PNOC/NPY 神经元通过 Npy 表达来调节体重和食物摄入，且这种调节作用主要由 cluster #6 细胞介导。

8. 人类下丘脑的验证：通过对人类下丘脑的研究发现，cluster #6 的 PNOC/NPY-expressing 细胞在人类中也存在，且表达 LEPR，这表明这些神经元在人类和小鼠中具有保守性，在能量稳态的中枢调节中发挥重要作用。

综上所述，该研究明确了 PNOC 神经元是受瘦素调节以控制能量稳态的下丘脑细胞群体，PNOC Lepr 对维持体重至关重要。这种调节是通过高度特化的 PNOC/LEPR/NPY 神经元子集实现的，这些神经元在人类中也存在，为未来开发针对性的肥胖治疗方法带来了新的希望。不过，目前研究仍存在一定局限性，如现有技术无法完全特异性地激活特定细胞类型，未来还需进一步研究来克服这些问题，深入挖掘这些神经元的潜在价值，为肥胖治疗开辟新的道路。