异常相分离驱动膜性细胞器重塑与肿瘤发生

来自国内的研究人员针对膜重塑在细胞功能中的关键作用，探索了由染色体易位产生的富含内在无序区(IDR)的跨膜融合蛋白如何通过液-液相分离(LLPS)机制重构内质网(ER)，并揭示FUS-CREB3L2融合蛋白通过形成COPII样区室、激活XBP1通路和核内致癌基因表达，最终诱导低级别纤维黏液样肉瘤(LGFMS)发生的分子机制。该研究为理解LLPS介导的膜重塑在肿瘤发生中的作用提供了新视角。

　　

细胞内的膜系统重塑是生命活动的核心环节。这项突破性研究首次捕捉到染色体易位产生的FUS-CREB3L2融合蛋白——一种富含内在无序区(IDR)的跨膜蛋白，如何通过液-液相分离(LLPS)在内质网(ER)上形成特殊的COPII样区室。这些异常结构的产生不仅引发内质网应激，劫持了XBP1信号通路，更令人惊讶的是，还能通过regulated intramembrane proteolysis (RIP)切割释放出具有转录活性的N端片段。

被释放的FUS-CREB3L2氨基端片段如同分子特洛伊木马，长驱直入细胞核内，激活数百个低级别纤维黏液样肉瘤(LGFMS)特征基因的表达谱。研究还发现基因组DNA竟能神奇地抑制FUS-CREB3L2的相分离行为，这为理解相分离的调控提供了新线索。通过超分辨率长时间动态成像技术，科学家们完整记录了ER重塑的时空动态过程，揭示了LLPS如何将膜系统的物理变化转化为致癌信号的全新范式。