抑制自噬增强肺癌免疫治疗效果：粉防己碱的新突破

癌细胞常出现 MHC-I 缺陷，影响免疫细胞对其杀伤。研究人员开展了 PD-1 阻断联合粉防己碱对肺癌肿瘤微环境中 CD8+T 细胞调节作用的研究。结果发现抑制自噬可增强免疫杀伤，联合疗法或为抗癌新策略。

　　癌细胞经常表现出主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）缺陷，这使得即使存在程序性死亡受体 1（PD-1）检查点抑制的情况下，免疫介导的细胞毒性作用也会受损。到目前为止，还没有临床批准的疗法能够上调 MHC-I 的表达，以增强针对癌细胞的免疫反应。新出现的证据表明，自噬在 MHC-I 分子的降解过程中发挥作用，导致 CD8⁺T 细胞对癌细胞的识别减少。之前有研究报道，粉防己碱（一种源自中药的双苄基异喹啉生物碱）是一种新型自噬抑制剂，可作为肺癌化疗的辅助药物。在本研究中，研究人员探究了 PD-1 阻断联合粉防己碱对肺癌肿瘤微环境中 CD8⁺T 细胞的调节作用。研究发现，在多种人类肺癌细胞系（NCI-H1299、NCI-H1975、A549、NCI-H1650 和 NCI-H446）中，自噬活性升高与 MHC-I 表面表达降低呈负相关，这种现象通常与临床疗效不佳有关，而正常支气管上皮细胞则无此现象。在 NCI-H1975、NCI-H1299 和 A549 细胞中，敲低自噬相关蛋白 4（ATG4）和自噬相关蛋白 5（ATG5）会导致 MHC-I 表达增加和肿瘤抗原呈递增强。由于自噬受体对于将蛋白质运输到自噬体进行降解至关重要，研究人员依次沉默了各种自噬受体，发现敲低核点蛋白 52（NDP52）能特异性恢复 MHC-I 的表达，这表明 NDP52 介导的自噬可能导致 MHC-I 降解，而抑制自噬可能增强免疫介导的癌细胞死亡。研究显示，用自噬抑制剂粉防己碱（1.25、2.5、5 μM）预处理表达卵清蛋白（OVA）的小鼠 Lewis 肺癌细胞（LLC-OVA），然后与 CD8⁺T 细胞共培养，可剂量依赖性地增强免疫杀伤作用。在体外和体内实验中均表明，粉防己碱联合抗 PD-1 疗法可显著增加 CD8⁺T 细胞介导的细胞毒性。总之，本研究突出了 NDP52 作为参与 MHC-I 降解的关键自噬受体，为肿瘤免疫逃逸提供了新的见解。将自噬抑制与免疫疗法相结合，可能是一种有前景的增强抗癌免疫的治疗策略。