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前列腺癌死亡率高，PGC1α 的肿瘤抑制作用机制不明。研究人员开展 “PGC1α 在前列腺癌中旁分泌作用” 研究，发现 PGC1α 通过 ERRα 调控分泌蛋白，抑制癌细胞生长，且 PGC1α-SRM 轴有预后价值，为前列腺癌治疗提供新思路。
前列腺癌，这个隐匿在男性健康背后的 “杀手”，在全球范围内肆虐。它是全球男性癌症死亡的第五大原因，在欧盟国家，更是男性癌症发病率之首和癌症死亡的第三大原因。尽管现有一些治疗手段，但仍有 10 - 15% 的患者会复发并发展为转移性癌症。一直以来，科学家们都在苦苦探寻前列腺癌发生发展的分子机制，希望能找到有效的预后生物标志物和创新的抗癌策略。此前研究虽发现 PGC1α 表达缺失与前列腺癌进展和转移相关，但其作为共调节因子所发挥的肿瘤抑制作用机制却如同迷雾，亟待揭开。
在此背景下，来自西班牙多个研究机构（如 University of the Basque Country、Center for Cooperative Research in Biosciences 等）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们致力于探索 PGC1α 在前列腺癌中的作用机制，尤其是其是否存在非细胞自主的旁分泌肿瘤抑制作用。研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为前列腺癌的研究和治疗带来了新曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过构建多种细胞系，包括诱导表达 PGC1α 和敲除 ERRα 的细胞系等，进行条件培养基实验、细胞增殖实验、迁移实验等，探究细胞间的相互作用和相关分子机制。在动物实验中，利用基因工程小鼠模型（如 Pten 和 Pgc1α 条件性敲除小鼠），获取肿瘤间质液进行蛋白质组分析；开展异种移植实验，监测肿瘤生长情况。此外，还运用了蛋白质组学技术（label - free LC/MS）分析细胞分泌蛋白，以及 qRT - PCR、Western blot、ChIP 等分子生物学技术研究基因表达和调控机制。同时，借助公开的前列腺癌患者转录组数据和临床随访信息，进行相关性分析和预后评估。
下面来看具体的研究结果：
- PGC1α 发挥非细胞自主的抗增殖作用：研究人员通过深入的基因本体分析发现，PGC1α 重新表达会使与线粒体相关的基因表达增加，同时也会显著影响编码细胞外空间相关蛋白的基因表达。为了探究 PGC1α 表达在前列腺癌中的旁分泌作用，他们从雄激素受体（AR）阳性和阴性的前列腺癌细胞系中分离条件培养基（CM），并将其添加到不同的前列腺癌细胞系中。结果令人惊喜，PGC1α 阳性细胞产生的 CM 能够显著抑制 PC3、DU145、LnCaP 和 22rv1 等细胞的增殖，且这种抑制作用呈剂量依赖性，与多西环素无关。体外共培养实验也进一步证实，PGC1α 阳性细胞能有效降低 PGC1α 阴性癌细胞的生长速率。这一系列实验充分表明，PGC1α 在侵袭性前列腺癌细胞中发挥着非细胞自主的抗增殖作用。
- 旁分泌生长抑制活性的相关因素：已知 PGC1α 在前列腺癌细胞内的肿瘤抑制活性在很大程度上依赖于 ERRα。研究人员通过条件培养基实验发现，当产生 CM 的细胞中 ERRα 缺失时，PGC1α 在受体细胞中的旁分泌作用就会消失，这明确了旁分泌生长抑制活性对 ERRα 的依赖性。为了确定 CM 中发挥旁分泌作用的成分，研究人员对 CM 进行了分级分离。他们发现，只有分子量大于 10kDa 的重馏分能够保留 PGC1α 异位表达的 ERRα 依赖性生长抑制活性，排除了小于 10kDa 的代谢物、蛋白质或肽的作用。进一步研究发现，细胞外囊泡（EVs）对前列腺癌细胞生长没有抑制作用，而去除 EVs 的条件培养基则表现出显著的生长抑制活性，这表明这种抑制作用可能是由分泌蛋白驱动的。
- PGC1α 对精胺合酶的调控：为了找出发挥生长抑制作用的分泌因子，研究人员对 PGC1α 相关的 CM 进行了蛋白质组学分析。通过体外和体内实验，他们发现精胺合酶（SRM）是受 PGC1α 调控的关键蛋白之一。PGC1α 重新表达会导致 SRM 的 mRNA 和蛋白质丰度降低，这种转录调控严格依赖于 ERRα。ChIP 实验进一步证实，PGC1α 能够直接结合到 SRM 启动子区域，负向调控其表达。
- SRM 对旁分泌生长抑制作用的贡献：由于多胺代谢与前列腺癌的侵袭性密切相关，研究人员深入探究了 SRM 在 PGC1α 旁分泌生长抑制作用中的贡献。通过 13C 标记代谢分析发现，用 PGC1α 阳性细胞的 CM 培养的癌细胞中，亚精胺和精胺水平降低。在体外实验中，过表达 SRM 能够抵消 PGC1α 的旁分泌生长抑制作用；在体内实验中，共注射过表达 SRM 的细胞和 PGC1α 阳性细胞，会使 PGC1α 对肿瘤细胞生长的抑制作用消失。相反，沉默 SRM 后，细胞分泌的 CM 对受体细胞的增殖刺激作用减弱。这些结果有力地证明，SRM 表达和分泌受 PGC1α 负调控，对癌细胞间的旁分泌通讯和细胞生长有着重要影响。
- PGC1α - SRM 轴在人类前列腺癌中的意义：研究人员利用临床相关的前列腺癌患者队列转录组数据进行分析，发现 PGC1α 表达水平与 SRM mRNA 表达呈负相关。而且，PGC1α 高表达且 SRM 低表达的患者预后更好。这表明 PGC1α - SRM 轴具有重要的预后价值，为前列腺癌的精准医疗提供了新的潜在靶点。
在讨论部分，研究人员指出，代谢失调是癌症的一个重要特征，而 PGC1α - ERRα 转录轴对分泌蛋白编码基因的调控，揭示了 PGC1α 可能存在的非细胞自主活性。此前虽有研究发现前列腺癌中分泌组基因的失调，但未评估其对疾病的功能贡献。此次研究首次发现 PGC1α 通过调节分泌蛋白发挥旁分泌生长抑制作用，且这种作用与雄激素受体状态无关，仅由分泌蛋白的可溶性部分介导，与代谢物和 EVs 无关。此外，研究还首次在癌细胞分泌部分检测到 SRM，证实其受 PGC1α 转录抑制，且这种调控在前列腺癌患者中具有临床相关性。
总的来说，这项研究揭示了 PGC1α - ERRα 轴通过抑制 SRM 表达和分泌来调控细胞生长的旁分泌机制，为前列腺癌的研究开辟了新方向。PGC1α - SRM 轴不仅为前列腺癌的预后评估提供了新的生物标志物，还为开发基于精准医学的新型治疗策略提供了潜在靶点，有望为前列腺癌患者带来新的希望。
