骨髓间充质干细胞衰老驱动MGUS向多发性骨髓瘤转化的机制研究

本研究针对年龄相关的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）向多发性骨髓瘤（MM）转化机制，揭示了骨髓间充质干细胞（MSCs）衰老通过上调BMP拮抗剂Gremlin1等SASP因子，解除对MM细胞增殖抑制的关键作用。团队通过临床队列分析、体外共培养及分子机制实验，首次证实MSCs衰老程度可独立预测MGUS进展风险，为早期干预提供了新靶点。

　　

随着年龄增长，单克隆丙种球蛋白病（MGUS）向多发性骨髓瘤（MM）的转化风险显著升高，但背后的生物学机制尚未明确。这种年龄依赖性提示骨髓微环境的变化可能扮演关键角色。骨髓间充质干细胞（MSCs）作为骨髓微环境的核心组分，其衰老过程是否会促进恶性转化？来自阿德莱德大学等机构的研究团队在《Leukemia》发表的重要研究，首次系统揭示了MSCs衰老通过分泌因子重塑微环境，驱动MGUS向MM转化的分子机制。

研究采用多组学联用策略：通过临床队列分析（26例MGUS患者随访数据）、体外共培养实验（人源KMM1/RPMI-8226和小鼠5TGM1细胞系）、基因表达谱分析（GSE36474数据集）及功能验证（Gremlin1过表达模型），结合β-半乳糖苷酶染色、CDKN2A/p16^INK4A检测等衰老标志物评估。

BM MSC senescence in MGUS patients is similar to that seen in MM patients and age-matched individuals without cancer
研究发现MGUS患者MSCs与MM患者及同龄非癌对照相似，均呈现典型衰老特征：增殖速率降低（较年轻对照降低50%）、β-gal阳性率升高10倍、CDKN2A表达上调1.8倍（p<0.01）。值得注意的是，这些参数与供体年龄呈强相关性（r=-0.8），提示衰老本质上是年龄相关过程。

BM MSC senescence predicts MM progression risk in patients with MGUS
通过对24例MGUS患者MSCs的β-gal定量分析，发现进展组β-gal阳性率（≥27.5%）显著高于稳定组（p=0.0053）。ROC曲线显示β-gal水平可预测进展风险（AUC=0.895），高风险组进展率高达83%（HR=20.3）。多变量分析证实β-gal^hi是独立预测因子（p=0.042），且与骨髓浆细胞负荷（≥5%）显著相关（r=0.74）。

Senescent MSCs support the growth of MM cells in vitro
机制研究发现，年轻健康MSCs可抑制MM细胞增殖，但该效应在衰老MSCs中消失：辐照诱导衰老使KMM1细胞数增加30%（p=0.03），复制衰老模型增加2.5倍，老年小鼠MSCs促瘤效果增强20倍。这与临床观察一致——MGUS患者MSCs的抑瘤能力与其β-gal水平呈负相关（r=0.6）。

Gremlin1 is a novel SASP factor
转录组分析发现Gremlin1在MM-MSCs中显著上调。功能实验证实，过表达Gremlin1的OP9基质细胞使MM细胞增殖提升2.5倍（p<0.05）。该因子通过拮抗BMP2/4/7的抑瘤作用，成为衰老MSCs促瘤的关键效应分子。

这项研究首次阐明MSCs衰老是MGUS向MM转化的驱动因素，其机制涉及Gremlin1介导的微环境重编程。临床意义在于：①β-gal定量可作为新型生物标志物预测MGUS进展风险；②靶向衰老MSCs或其分泌因子（如Gremlin1）可能成为预防性治疗策略。研究为理解年龄相关肿瘤发生提供了微环境视角，也为开发针对癌前病变的干预措施奠定了理论基础。