绘制转移性胰腺癌转录组可塑性空间图谱：解锁难治性癌症的奥秘

《Nature》：Spatial mapping of transcriptomic plasticity in metastatic pancreatic cancer

为探究治疗难治性胰腺癌（Pancreatic cancer）转录组异质性，研究人员对 55 个原发性肿瘤和转移灶样本进行空间分辨转录组学分析。发现癌细胞谱系状态在转移中变化，且与肿瘤微环境（TME）特征相关。该研究揭示了难治性胰腺癌的复杂性。

　　

治疗难治性胰腺癌患者常因全身转移而病情恶化。然而，其治疗抵抗背后的转录组异质性，尤其是在空间层面，尚未得到充分研究。

本研究利用空间分辨转录组学技术，对 13 名患者快速尸检获取的 55 个原发性肿瘤及转移灶（肝脏、肺和腹膜）样本进行分析，构建了高分辨率的谱系状态、克隆结构和肿瘤微环境（TME）图谱。

研究发现，随着肿瘤从原发部位转移至特定器官的转移灶，癌细胞谱系状态发生明显转录组变化，其中患者体内肝脏和肺转移灶之间的差异最为显著。通过推断每位患者原发和转移位点的拷贝数变异构建的系统发育树，凸显了多样的患者特异性进化轨迹和克隆播散情况。

研究还表明，多种肿瘤谱系状态共存于各组织中，包括同一器官内的多个转移灶。不论组织部位如何，谱系状态都与独特的 TME 特征相关，例如表达转化生长因子 -β1（TGFB1）的肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞（myCAFs）在空间上靠近侵袭性的 “基底样” 癌细胞，而与 “经典” 或 “中间” 状态的细胞无此关联。这些发现通过对小鼠组织和患者来源类器官的正交分析和跨物种分析得到验证。

值得注意的是，与 myCAFs 相邻的基底样癌细胞与浆细胞被排除在肿瘤微环境之外有关，相邻细胞分析表明，CXCR4 - CXCL12 信号通路是观察到的免疫排斥现象的潜在机制。总体而言，这些研究结果强调了治疗难治性胰腺癌中存在的显著转录组异质性和微环境动态变化。