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在人类胚胎早期发育研究中，代谢如何调控细胞命运转变尚不明确。研究人员聚焦 α- 酮戊二酸（αKG），以人胚胎干细胞（ESCs）为模型展开研究。结果发现，αKG 可促进滋养外胚层（TE）诱导和成熟，且代谢重编程与 TE 命运决定存在正反馈。这为理解早期发育机制提供了关键线索。
在生命的最初旅程中，人类胚胎的发育就像一场精密而神秘的舞蹈。在胚胎发育的第一周，细胞们面临着重要的 “命运抉择”，一部分细胞要构建起胚胎的 “核心力量”—— 内细胞团（ICM），维持多能性；而另一部分则要朝着滋养外胚层（TE）的方向发展，TE 在胚胎着床过程中起着关键作用，它就像胚胎的 “先锋部队”，帮助胚胎成功附着并侵入子宫内膜。然而，这场 “命运之舞” 背后的调控机制极为复杂，尤其是代谢在其中扮演的角色，一直是个未解之谜。
以往的研究表明，代谢、转录和表观遗传之间存在着千丝万缕的联系，特定的代谢物，如 α- 酮戊二酸（αKG），能够影响染色质修饰酶的活性，进而调控细胞的命运。在小鼠研究中，已经发现早期发育伴随着剧烈的代谢重编程，但在人类胚胎发育中，代谢是否也存在类似的调控机制，以及代谢如何精确地协调细胞状态的改变，仍然是科学界亟待解决的问题。这不仅关系到我们对生命起源的深入理解，也对提高体外受精成功率、治疗相关生殖疾病有着重要意义。
为了揭开这些谜团，来自哥本哈根大学诺和诺德干细胞医学中心（Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine – reNEW）等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们通过一系列深入研究，发现了 αKG 在人类胚胎干细胞向滋养外胚层分化过程中的关键作用，并揭示了其中的代谢调控机制。相关研究成果发表在《Nature Cell Biology》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，运用了多种先进的技术方法。首先，通过靶向代谢组学（targeted metabolomics）对细胞内代谢物进行定量分析，以探究代谢物在细胞命运转变过程中的变化。其次，利用转录组学（transcriptomics）技术，分析不同细胞状态下基因表达的差异，从而揭示基因调控网络的变化。此外，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和染色质可及性测序（ATAC-seq）等技术，帮助研究人员深入了解细胞的转录状态和染色质的调控机制。研究中使用的细胞样本主要来自人胚胎干细胞系 H9 和 HNES1。
代谢不对称调节滋养外胚层诱导
研究人员对比了人胚胎干细胞（nES）和人诱导滋养层干细胞（hiTS）的代谢组，发现二者存在显著差异。hiTS 细胞中葡萄糖和糖酵解中间产物浓度显著升高，同时三羧酸（TCA）循环中间产物呈现不对称分布，αKG 在 hiTS 细胞中大量积累。体内 TE 诱导的相关分析也表明，TE 中 TCA 循环酶的表达上调。进一步实验发现，用可渗透细胞的 dm-αKG 处理 nES 细胞，能剂量依赖性地增加 GATA3 阳性细胞的诱导效率，同时抑制多能性标记物 NANOG 和原始条纹标记物 TBXT 的表达，且这种促进作用具有 TE 细胞命运特异性。
代谢重编程增强 nES 细胞向 TE 命运的潜能
通过 scRNA-seq 分析发现，dm-αKG 处理 nES 细胞后，多个多能性基因的表达显著减弱，同时代谢途径相关基因上调，表明 αKG 补充可导致代谢重编程。在 hiTS 细胞中，dm-αKG 预处理使细胞群体更加均一，TE 和滋养层标记基因显著上调，且细胞更接近体内 TE 的转录网络。这说明 dm-αKG 处理虽不能直接触发 nES 细胞的命运转变，但能增强其向 TE 命运分化的能力。
代谢诱导的低乙酰化增加 nES 细胞向 TE 的潜能
dm-αKG 处理 nES 细胞后，细胞内 αKG 和 TCA 循环中间产物水平显著升高，同时乙酰辅酶 A（acetyl-CoA）可用性降低，导致组蛋白乙酰化水平下降，尤其是 H3K27 位点。进一步研究发现，这种低乙酰化是由于 dm-αKG 降低了 acetyl-CoA 的可用性，进而抑制了组蛋白乙酰转移酶（HAT）的活性。此外，dm-αKG 处理还改变了染色质可及性，关闭了一些与多能性相关的基因调控元件（GRE），激活了 JUN - FOS 信号通路，但不足以激活 TE 的主调控网络。抑制主要的 H3K27 乙酰转移酶 P300 可模拟 dm-αKG 的处理效果，表明降低组蛋白乙酰化足以减弱多能性基因网络，促进 TE 诱导。
增加 αKG 水平有助于 blastoid 诱导过程中的聚集极化
在更接近生理环境的三维（3D）blastoid 模型中，研究人员发现 dm-αKG 处理能使 nES 细胞聚集物更紧密，增强 aPKCζ 极化，促进核 YAP 和 TAZ 在细胞外的积累，同时下调细胞内的表达，这一系列变化促进了细胞的极化和 TE 的成熟。scRNA-seq 分析显示，dm-αKG 处理的聚集物具有独特的转录特征，代谢重编程和极性相关基因上调，但多能性网络仅轻微减弱，细胞仍保持 Epi 身份，但具有更强的植入前特征。
dm-αKG 促进 blastoid 诱导和 TE 成熟
研究表明，dm-αKG 处理不仅有助于 TE 诱导的起始阶段，还能促进 blastoid 的发育和 TE 的成熟。经 dm-αKG 处理的 blastoid 更大，且 TE 细胞中成熟极性 TE（pTE）标记基因上调，壁 TE（mTE）标记基因下调。此外，dm-αKG 处理的 blastoid 在体外培养时，附着能力增强，能更好地分化为特化的滋养层细胞系，如合体滋养层（SCT）和绒毛外滋养层（EVT），这表明代谢重编程在稳定细胞命运决定和促进 TE 成熟方面发挥着重要作用。
在这项研究中，研究人员揭示了在滋养外胚层诱导过程中存在显著的代谢重编程，αKG 在其中起着核心作用。它通过降低组蛋白乙酰化水平，减弱多能性网络，促进 nES 细胞向 TE 命运分化。此外，dm-αKG 在 blastoid 形成过程中能促进细胞极化和 TE 成熟，提高 blastoid 的功能。这些发现不仅加深了我们对人类早期胚胎发育中代谢调控机制的理解，也为提高体外胚胎模型的质量和研究胚胎着床机制提供了新的思路和潜在的干预靶点，在生殖医学领域具有广阔的应用前景。然而，目前仍有许多问题有待进一步研究，如 αKG 调控的分子机制在其他哺乳动物中的保守性，以及代谢与其他调控方式之间更为精细的协同作用等，这也为后续研究指明了方向。
