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滑膜肉瘤（SS）治疗手段有限、预后差。研究人员开展 WDR5 在 SS 中作用的研究。结果发现 WDR5 是 SS 的 “表观” 依赖，靶向降解 WDR5 可抑制 SS 生长。这为 SS 治疗提供新策略，有望改善患者预后。
在肿瘤治疗的战场上，滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma，SS）犹如一颗难以攻克的 “顽石”。它是一种罕见却极具侵袭性的癌症，常发生于下肢关节附近，随着病情发展，会像恶魔的触手一般，悄悄向周围组织和远处器官蔓延。目前，针对滑膜肉瘤的治疗手段主要是放疗、化疗和手术，但这些方法都存在着明显的局限性。由于缺乏有效的靶向治疗药物，滑膜肉瘤患者的预后往往很差，5 年生存率仅约 40% - 50% ，这一数据如同沉重的枷锁，压在患者和家属的心头。
几乎所有的滑膜肉瘤患者都携带一种特殊的基因融合 ——SS18::SSX，这一融合基因就像癌细胞的 “启动器”，产生的癌蛋白会混入 SWI/SNF（switch/sucrose non - fermentable）染色质重塑复合物，使其功能发生紊乱，进而导致染色质状态和转录程序的异常，推动肿瘤的发生发展。因此，寻找针对滑膜肉瘤的有效治疗靶点，成为了医学领域亟待解决的难题。
为了攻克这一难题，来自杜克大学（Duke University）的研究人员展开了深入研究。他们发现，WDR5（tryptophan - aspartic acid repeat containing protein 5），这个在组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）甲基化过程中发挥关键作用的因子，或许就是打破困境的关键 “钥匙”。研究表明，WDR5 是滑膜肉瘤的 “表观” 依赖，是 SS18::SSX 的重要功能伙伴，靶向降解 WDR5 不仅能抑制 SS18::SSX 相关的致癌程序，还能激活 p53，从而有效抑制滑膜肉瘤的生长。这一发现为滑膜肉瘤的治疗开辟了新的道路，有望显著改善患者的预后。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过分析公共数据集（如 Cancer Dependency Map 的 DEMETER2 筛选数据集），挖掘潜在的治疗靶点。接着，采用蛋白质免疫共沉淀（co - immunoprecipitation，co - IP）技术，验证 WDR5 与 SS18::SSX 等蛋白之间的相互作用。同时，利用染色质免疫沉淀测序（Cleavage Under Targets and Tagmentation，CUT&Tag）和染色质免疫沉淀释放测序（Cleavage Under Targets and Release Using Nuclease，CUT&RUN）技术，在全基因组范围内研究蛋白与染色质的结合情况。此外，还运用 RNA 测序（RNA - seq）分析基因表达变化，以探究 WDR5 靶向降解对滑膜肉瘤细胞转录组的影响。
下面让我们详细了解一下具体的研究结果：
- WDR5 是滑膜肉瘤的表观依赖：研究人员通过分析公开数据集，对比了 SS 细胞系和非 SS 肉瘤细胞系对各种表观遗传因子的依赖程度，发现 WDR5 在 SS 细胞系中具有较高的依赖分数。进一步实验表明，无论是使用短发夹 RNA（shRNA）敲低 WDR5，还是使用靶向 WDR5 的小分子化合物（如 MS67），都能显著抑制 SS 细胞的集落形成和增殖，而对非 SS 肉瘤细胞的生长影响较小。这表明 WDR5 是滑膜肉瘤生长所依赖的关键因子。
- WDR5 与含 SS18::SSX 的 SWI/SNF 复合物相互作用并共定位：免疫荧光（IF）和 co - IP 实验显示，WDR5 与 SS18::SSX 在细胞核内共定位，且存在物理相互作用。CUT&Tag 和 CUT&RUN 实验进一步表明，它们在全基因组范围内共定位，共同结合的位点主要位于基因启动子区域，且与发育相关基因密切相关。这说明 WDR5 与含 SS18::SSX 的 SWI/SNF 复合物在滑膜肉瘤的发生过程中存在功能上的相互作用。
- WDR5 对 SS18::SSX 及相关 SWI/SNF 复合物的染色质结合至关重要：用 MS67 处理 HSSY II 细胞后，CUT&Tag 和 CUT&RUN 实验发现，WDR5、SS18::SSX 和 SMARCC1/BAF155 的染色质结合均显著减少。同时，染色质分级分离实验表明，MS67 处理导致 SWI/SNF 复合物亚基在染色质上的结合减少，在可溶性核质部分的含量增加。此外，敲低 SS18::SSX 也会导致 WDR5 染色质结合的减少，说明两者相互影响对方与染色质的结合。
- WDR5 对调节 SS18::SSX 靶位点的染色质状态至关重要：MS67 处理导致 HSSY II 和 SYO - 1 细胞中 H3K4me2 和 H3K4me3 的整体水平下降，且在 WDR5、H3K4me3 和 H3K4me2 共靶向的位点，其结合显著减少。这表明 WDR5 在调节滑膜肉瘤中 SS18::SSX 靶位点的染色质状态方面起着关键作用，影响基因的表达。
- WDR5 降解抑制滑膜肉瘤癌基因、发育基因和 RP 编码基因的整体转录：RNA - seq 分析显示，MS67 处理后，SS 细胞中基因表达发生显著变化，大量基因下调，其中包括 SS18::SSX 靶基因、RP 基因和发育基因，同时 p53 被激活。RT - qPCR 进一步验证了这些结果，表明 WDR5 靶向降解可有效抑制滑膜肉瘤相关基因的转录，影响肿瘤的生长和发展。
- WDR5 缺失通过激活核仁应激反应和 p53 通路抑制滑膜肉瘤生长：MS67 处理可激活 p53 通路，导致细胞周期停滞、衰老和凋亡。使用 p53 靶向 shRNA 抑制 p53 激活后，部分逆转了 MS67 诱导的生长抑制、集落形成减少和衰老等效应。这表明 WDR5 缺失诱导的 RP 失调和核仁应激激活了 p53 通路，从而抑制了滑膜肉瘤的生长。
- WDR5 PROTAC 在体内抑制滑膜肉瘤的恶性生长：在免疫缺陷小鼠的 HSSY II 细胞系来源的异种移植（CDX）模型中，MS67 有效抑制了肿瘤的生长，延长了荷瘤小鼠的生存期，且未引起明显的体重变化，表明其无明显毒性。对肿瘤样本的分析显示，MS67 诱导了 WDR5 和 RBBP5 的降解，降低了 WDR5 靶基因和 SS 癌基因的表达，同时减少了增殖标记物 Ki - 67 的表达，增加了 cleaved caspase 3 和 P21 的表达，证实了其在体内的治疗效果。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 WDR5 与含 SS18::SSX 的染色质重塑复合物之间未被探索的相互作用，明确了 WDR5 在维持 SS18::SSX 相关转录程序中的关键作用。WDR5 降解通过多种机制抑制滑膜肉瘤的生长，且对 SS 细胞具有选择性杀伤作用，优于 WDR5 蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）抑制剂。此外，本研究建立的识别滑膜肉瘤表观依赖和开发基于机制的表观治疗的框架，也适用于其他难以治愈的癌症。尽管该研究存在一些局限性，如对 SS18::SSX 与 WDR5 在核质凝聚体中关联的分子机制有待进一步研究，WDR5 靶向治疗在临床相关模型中的效果也需进一步验证，但这一研究成果无疑为滑膜肉瘤及其他癌症的治疗带来了新的希望，为后续的研究和临床实践提供了重要的理论依据和方向指引。
