编辑推荐：
疟疾严重威胁人类健康，现有防控手段遇瓶颈。为提升抗疟单克隆抗体（mAbs）效力，研究人员以 CIS43LS 和 L9LS 为对象，探究 FcγR 结合作用。结果显示，二者 FcγR 结合非必需，CIS43LS 特定 Fc 修饰可增效。该研究为抗疟 mAbs 开发提供关键依据。
疟疾，这个古老而又顽固的疾病，长期以来如同恶魔一般威胁着人类的健康。它由蚊子叮咬传播，每年全球因感染恶性疟原虫（Plasmodium falciparum，Pf）导致约 70 万人死亡，其中撒哈拉以南非洲地区的儿童深受其害。尽管化学预防和病媒控制等公共卫生措施在降低疟疾发病率方面曾取得一定成效，但近年来这些成果逐渐停滞，多地疟疾病例数出现反弹。在这样的困境下，寻找新的疟疾防控手段迫在眉睫。
单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）凭借其安全、起效快、适用人群广等优势，成为预防疟疾的潜在有力武器。CIS43LS 和 L9LS 这两种针对恶性疟原虫环子孢子蛋白（Pf circumsporozoite protein，PfCSP）的人源单克隆抗体，在预防疟疾方面展现出良好前景。然而，它们通过 Fc 段与 Fcγ 受体（Fcγ receptors，FcγRs）结合在保护过程中发挥的作用尚不明确。为了解开这个谜团，国外研究人员开展了深入研究。
研究人员通过一系列实验，得到了重要结论。一方面，FcγRs 与 CIS43LS 和 L9LS 的 Fc 段结合在小鼠疟疾模型中并非保护所必需；另一方面，增强 CIS43LS 与 FcγR 的结合，能适度提升其效力。这些结论为抗疟单克隆抗体的进一步优化和开发提供了关键依据，有助于提高其预防疟疾的效果，降低成本，对全球疟疾防控具有重要意义。该研究成果发表在《Science Translational Medicine》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建多种 CIS43LS 和 L9LS 的 Fc 变体，通过定点突变技术改变 Fc 段氨基酸序列；其次，使用生物层干涉技术（BLI）测定抗体与 FcγRs 的结合亲和力；再者，利用小鼠感染模型，包括静脉注射转基因疟原虫和蚊子叮咬挑战实验，评估抗体的保护效果；最后，运用系统血清学方法，检测抗体在人源免疫细胞中的功能活性。
下面来看具体的研究结果：
- Fc 结合并非 CIS43LS 抗疟保护所必需：为探究 Fc 结合在体内保护中的作用，研究人员将 CIS43LS 进行 LALA 突变（CIS43LS-LALA），使其与 FcγRs 的结合大幅减弱。BLI 检测显示，CIS43LS-LALA 与小鼠和人 FcγRs 的结合能力显著降低。但在小鼠实验中，无论是静脉注射转基因疟原虫（Pb-PfCSP-LUC）评估肝脏期寄生虫负荷，还是通过蚊子叮咬挑战评估无菌保护效果，CIS43LS-LALA 与亲本 CIS43LS 的保护效果相当，这表明 FcγRs 结合对 CIS43LS 的保护作用没有显著影响。
- CIS43LS 的 Fc 变体对 FcγRs 的结合亲和力增强：研究人员设计了 DE 和 DEAL 等 Fc 变体，以增强与特定 FcγRs 的结合。ELISA 实验表明，这些变体与重组 PfCSP 的结合不受影响。BLI 检测发现，CIS43LS-DE 对小鼠激活型 FcγRI 和 FcγRIV 的结合显著增强，CIS43LS-DEAL 对小鼠 FcγRIV 的结合增强且对抑制型 FcγRIIB 的结合减弱；同时，它们对人 FcγRs 的结合也有不同程度的改变。此外，这些变体对人 FcRn 的结合亲和力在低 pH 条件下依然保持较高水平。
- DE 和 DEAL 变体增强了 CIS43LS 的保护效力：在肝脏负荷模型和蚊子叮咬挑战实验中，CIS43LS-DE 和 CIS43LS-DEAL 相较于亲本 CIS43LS，能更有效地降低寄生虫负荷，提供更好的保护。在表达人 FcγRs 的转基因小鼠中，也得到了类似的结果，进一步证实了这些变体的有效性。
- Fc 变体对 L9LS 的效力提升不明显：同样的 Fc 修饰应用于 L9LS 时，虽然其 Fc 变体与 FcγRs 的结合有所改变，但在降低肝脏负荷和蚊子叮咬挑战实验中，与亲本 L9LS 相比，保护效果并未显著提升，说明 Fc 修饰对不同抗 PfCSP 单克隆抗体的影响存在差异。
- CIS43LS 和 L9LS 的 Fc 变体在体外可诱导人免疫细胞的 Fc 效应功能：通过系统血清学方法检测六种 Fc 效应功能，发现 CIS43LS 和 L9LS 的 Fc 变体在体外能激活人中性粒细胞、单核细胞和 NK 细胞等免疫细胞，介导抗体依赖的吞噬作用、补体沉积和 NK 细胞活化等效应功能，但不同变体之间存在差异。
研究结论和讨论部分指出，虽然 CIS43LS 和 L9LS 的 Fc 功能在小鼠体内抗疟保护中并非必需，但增强 CIS43LS 与 FcγRs 的结合可提升其效力。这两种单克隆抗体对 FcγR 结合的依赖程度不同，可能与它们和 PfCSP 的相互作用方式以及 Fab 片段与 Fc 区域的相互作用有关。此外，FcγR 的基因多态性会影响抗体疗效，而研究中 Fc 变体与多种 FcγR 等位基因变体的结合增强，为这些抗体在不同人群中的应用提供了更广阔的前景。不过，该研究也存在一定局限性，如仅测试了两种针对 PfCSP 不同区域的单克隆抗体，未在人体中直接评估，也未研究补体在体内的作用等。尽管如此，该研究为下一代抗疟单克隆抗体的临床开发提供了重要参考，未来可通过进一步优化抗体与 FcγRs 的结合亲和力等策略，提升抗疟单克隆抗体的效力，为全球疟疾防控带来新的希望。
