探秘尿毒症性钙化防御：皮肤微环境中 TYMP-IL-6-TF 信号通路的激活与靶向治疗潜力

尿毒症性钙化防御是一种高死亡率且发病机制不明的罕见病。研究人员开展了关于其发病机制的研究，发现患者血清可诱导 TYMP-IL-6-TF 信号通路激活，且该通路与疾病活动相关。这为探索新的治疗靶点提供依据。

　　钙化防御是一种罕见疾病，特征为真皮微血管血栓形成，会导致疼痛性皮肤坏死。它主要发生于终末期肾病患者，死亡率高，发病机制难以捉摸，且尚无获批疗法。研究发现，钙化防御患者的血清可诱导人原代真皮微血管内皮细胞（ECs）从头合成白细胞介素 - 6（IL-6）和可溶性 IL-6 受体（IL-6R），并刺激 Janus 激酶 - 2（JAK）和信号转导及转录激活因子（STAT）-3 磷酸化 。钙化防御皮肤的微环境发生改变，表现为近端和远端 IL-6 配体 - 受体相互作用增强。微血管是 IL-6 信号的主要发送者和接收者，真皮血管中上调的解整合素金属蛋白酶 17 和间质 IL-6R，支持了钙化防御病变中的反式 IL-6 信号传导。钙化防御血清可上调 ECs 中的胸苷磷酸化酶（TYMP）。TYMP 上调 IL-6，进而激活组织因子（TF），TF 是外源性凝血级联反应的主要触发因子。ECs 中的 IL-6-TF 信号部分由钙化防御血清中升高的 IL-6 和犬尿氨酸触发，且可被抗 IL-6 治疗抑制。钙化防御血清诱导 TF 的能力与疾病活动度以及 ECs 对抗 IL-6 抑制剂的反应相关。因此，钙化防御是血清诱导 ECs 中 TYMP-IL-6-TF 信号通路激活，以及异质性的、利于疾病发展的局部真皮微环境共同作用的结果。后者的特征是微血管启动 IL-6 信号，并与脂肪细胞和汗腺进行多向交互，使险恶的血栓形成环境持续存在。研究结果支持将钙化防御血清诱导 IL-6-TF 的能力作为疾病活动标志物进行探索，同时也支持将 IL-6 作为尿毒症性钙化防御的治疗靶点。