巨细胞病毒感染与黑色素瘤免疫治疗：开启精准抗癌新征程

在黑色素瘤免疫治疗中，免疫检查点阻断（ICB）疗效与毒性备受关注。研究人员开展巨细胞病毒（CMV）感染对 ICB 影响的研究，发现 CMV 感染与患者生存、毒性及肿瘤发展相关。这为优化免疫治疗方案提供依据，助力精准医疗。

　　在癌症治疗的领域中，免疫检查点阻断（ICB）疗法为黑色素瘤患者带来了新的希望，但它也存在疗效个体差异大、免疫相关不良事件（irAEs）频发等问题。肿瘤浸润 T 细胞常不与癌症相关抗原发生交叉反应，而病毒来源的抗原成为这些 “旁观者” T 细胞的重要作用对象。巨细胞病毒（CMV）作为一种全球流行的潜伏性疱疹病毒，对 T 细胞免疫有着深远影响，然而其与黑色素瘤 ICB 治疗反应之间的关系却未得到系统研究。为了深入探究其中的奥秘，来自英国牛津大学的研究人员开展了一项全面的研究。
这项研究成果发表在《Nature Medicine》上，具有重要的意义。它不仅揭示了 CMV 感染在黑色素瘤发展及 ICB 治疗反应中的关键作用，还为临床医生根据患者 CMV 感染状态制定个性化治疗方案提供了理论依据，有望改善黑色素瘤患者的治疗效果，推动癌症免疫治疗领域的发展。
研究人员采用了多种关键技术方法。他们前瞻性地招募了大量接受 ICB 治疗的黑色素瘤患者，构建了牛津癌症免疫治疗毒性和疗效（OxCITE）队列研究，获取临床样本和数据。运用流式细胞术分析患者治疗前外周血单个核细胞（PBMCs）中 T 细胞亚群；通过批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）探究基因表达变化；借助生物信息学分析挖掘关键转录因子和信号通路 。
CMV 与预处理血液学和免疫特征：研究人员评估了 341 例接受 ICB 治疗的黑色素瘤患者，发现 CMV 血清阳性与治疗前较高的淋巴细胞计数、较低的中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）相关，这意味着更有利的预处理免疫状态。进一步分析显示，CMV 血清阳性患者的 T 细胞亚群发生偏移，初始和中央记忆亚群减少，效应记忆（T_EM）和 T_EMRA亚群扩张，且循环中的 FOXP3⁺CD25⁺调节性 T 细胞（T_reg细胞）显著减少。对 CD8⁺T 细胞的转录组分析表明，CMV 血清阳性患者与阴性患者之间存在显著的基因表达差异，涉及 T 细胞受体（TCR）信号传导、干扰素 γ（IFNγ）介导的信号传导等关键通路。
CMV 血清状态改变对 ICB 的转录组和临床反应：研究人员开发了 CMV 转录组评分来评估 ICB 治疗对 CMV 相关基因表达的影响。结果显示，在 CMV 阴性患者中，联合抗 CTLA-4 / 抗 PD-1 的 ICB（cICB）治疗可显著增加 CMV 评分，诱导细胞毒性基因表达，而单药抗 PD-1 的 ICB（sICB）治疗则无此效果。临床分析发现，cICB 治疗的患者中，CMV 血清阳性和阴性患者的总生存期（OS）无差异；但在 sICB 治疗的患者中，CMV 血清阳性患者的 OS 显著延长，且在接受辅助 sICB 治疗的 II/III 期患者中，CMV 血清阳性患者的无复发生存期（RFS）也明显改善。
CMV 阳性患者的严重免疫相关不良事件较少：ICB 治疗常引发 irAEs，影响患者生活质量和治疗效果。研究发现，CMV 血清阳性与严重 3 级及以上 irAEs 的发生时间延迟和累积发生率降低相关，尤其是结肠炎和肺炎。多变量分析表明，CMV 血清阳性是降低 3 级及以上 irAEs 发生率的独立因素。此外，CMV 血清阳性还与皮肤 irAEs 的增加有关，但对其他器官特异性 irAEs 的影响各异。在非黑色素瘤 ICB 治疗患者中，也观察到了 CMV 对毒性的保护作用。
TBX21 驱动 CMV 相关的 CD8⁺T 细胞基因表达：通过生物信息学分析，研究人员发现编码 T-bet 的 TBX21 是与 CMV 相关的 CD8⁺T 细胞基因表达的关键转录因子。TBX21 的表达与 CMV 评分密切相关，且在效应记忆 T 细胞（T_EFF）中表达最高，特别是在推定的 CMV 反应性克隆中。ICB 治疗后，TBX21 的表达变化与 CMV 血清状态和治疗类型有关，cICB 治疗可诱导 CMV 阴性患者的 TBX21 表达，而 sICB 治疗则会使 CMV 阴性患者的 TBX21 表达略有下降。单细胞水平的分析进一步证实了 TBX21 与 CMV 反应性及克隆扩增之间的关系。
CD8⁺T 细胞 TBX21 表达与持久的 ICB 反应相关：研究表明，CD8⁺T 细胞中 TBX21 的表达可独立于 CMV 状态预测 ICB 治疗的反应。对接受 ICB 治疗的患者进行分析发现，治疗后 TBX21 表达升高与持久的疾病控制相关，而进展性疾病患者的 TBX21 表达则显著降低 。无论是单变量还是多变量分析，都显示 TBX21 表达是黑色素瘤患者 OS 和无进展生存期（PFS）的重要预测指标。在肿瘤活检样本的 RNA 测序数据中，也观察到 TBX21 在未进展患者中显著升高。
CMV 血清阳性与黑色素瘤流行病学：比较英国生物银行（UKB）和 OxCITE 队列中患者的 CMV 血清阳性率，发现黑色素瘤患者的 CMV 血清阳性率显著降低，且这种差异在 BRAF 突变型患者中更为明显。CMV 血清阳性患者的黑色素瘤发病年龄存在差异，BRAF 野生型（WT）的 CMV 阳性患者发病年龄更晚。此外，CMV 血清阳性与 BRAF 突变状态之间存在相互作用，影响黑色素瘤的发展。
研究表明，CMV 感染在黑色素瘤的发展、ICB 治疗反应及 irAEs 发生中起着重要作用。CMV 血清阳性患者具有更有利的免疫特征和临床结局，TBX21 是介导 CMV 效应和 ICB 反应的关键转录因子。这些发现为理解肿瘤 - 病毒 - 免疫系统之间的相互作用提供了新视角，为基于 CMV 状态的黑色素瘤个性化免疫治疗策略开发奠定了基础。未来，需要进一步研究 CMV 与其他癌症类型的关系，以及如何利用这些发现优化癌症免疫治疗方案，以提高患者的生存率和生活质量。