引言
心血管疾病（CVD）是全球主要健康挑战，死亡率高，给个人和社会带来沉重负担。越来越多证据表明，全身和局部炎症在 CVD 发病机制中起关键作用，但有效免疫调节疗法因对潜在机制了解有限而难以实现。免疫代谢领域的兴起为治疗干预提供了新途径，它研究代谢重编程对免疫细胞功能和分化的调节作用，在多种疾病领域受到关注，探索其在 CVD 中的治疗潜力至关重要。本综述将深入探讨不同 CVD 中免疫细胞的代谢重编程，及其对免疫功能和疾病进展的影响，并突出潜在治疗靶点。
免疫代谢概述
过去二十年，免疫代谢领域逐渐形成，它揭示了细胞代谢过程与免疫反应之间的双向调节关系。这种调节不仅涉及免疫细胞的内在代谢途径，还包括免疫细胞与外部代谢和组织环境的相互作用。
先天免疫细胞，如巨噬细胞和树突状细胞（DCs），会对外界微环境刺激产生代谢重编程。在微生物挑战时，模式识别受体（PRRs）触发这些细胞的代谢重编程，促使巨噬细胞向促炎状态（经典激活巨噬细胞或 M1）极化，表现为糖酵解通量增强和有氧糖酵解增加，类似于肿瘤增殖中的 “Warburg 效应”，虽 ATP 生成效率低，但支持细胞快速增殖。相反，在白细胞介素 - 4（IL - 4）或 IL - 13 刺激下，巨噬细胞被激活为抗炎表型（替代激活巨噬细胞或 M2），依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），维持强大的三羧酸（TCA）循环活性，增加 OXPHOS 和 ATP 水平。
巨噬细胞代谢重编程还体现在 TCA 循环的两个关键破坏上。一是异柠檬酸脱氢酶（IDH）的 mRNA 转录减少，导致柠檬酸积累，转向脂肪酸合成和衣康酸生成，衣康酸作为抗炎因子，抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）并激活 Nrf2。二是 SDH 活性受损，导致琥珀酸积累，稳定缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α），增加线粒体活性氧（MtROS），促进有氧糖酵解。
T 细胞免疫代谢因其治疗潜力备受关注。静息 T 细胞主要利用葡萄糖和脂肪酸，而激活的效应 T 细胞上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1），增强葡萄糖摄取和糖酵解以满足代谢需求。记忆 T 细胞主要依赖线粒体代谢和 FAO，调节性 T 细胞（Tregs）则具有独特代谢特征，独立于葡萄糖或氨基酸转运蛋白，主要依赖线粒体脂质、丙酮酸和乳酸氧化，脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）对维持线粒体完整性和调节 Treg功能很重要。
B 细胞代谢在发育、分化和激活过程中也受到严格调控和动态重编程。与抗原和共刺激信号结合后，B 细胞增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解，以快速产生细胞增殖和抗体产生所需的 ATP，还上调内源性 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY），促进脂肪酸合成，支持 B 细胞增殖和浆细胞功能成熟。记忆 B 细胞代谢主要受 HIF - 1α 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路调节，mTOR 信号通路在调节 B 细胞生发中心形成和抗体类别转换反应中起关键作用，阻断 mTOR 会影响抗体产生类型。
线粒体作为细胞能量代谢的核心，不仅通过代谢和生物合成活动直接塑造免疫细胞表型和功能，还通过线粒体动力学间接调节。线粒体动力学是一个动态调节网络，控制线粒体形态、质量和功能以维持代谢适应性。例如，巨噬细胞中动力相关蛋白 - 1（Drp1）缺乏会抑制线粒体分裂，增强糖酵解，促进 M1 极化；T 细胞中，记忆 T 细胞高度依赖 OXPHOS，需要线粒体嵴完整，融合蛋白视神经萎缩 1（OPA1）缺失会破坏其功能，而效应 T 细胞上调 DRP1 使线粒体碎片化，促进糖酵解。这些都表明线粒体代谢在免疫细胞稳态中的重要作用，是免疫代谢的潜在治疗靶点。
心血管疾病的免疫代谢机制
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一种慢性血管炎症性疾病，是 CVD 的主要病因。其特征是动脉壁内脂质积累，伴有免疫细胞（如巨噬细胞、T 细胞和肥大细胞）持续募集，以及血管平滑肌细胞介导的基于胶原蛋白的纤维帽沉积。
巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块发展及其血栓并发症中起主要作用。动脉壁内的血脂异常微环境通过多种机制调节巨噬细胞代谢途径，影响其免疫功能。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）主要通过清道夫受体被巨噬细胞内化，激活 NLRP3 炎性小体和促炎细胞因子，加剧局部炎症。
CD36 作为一种清道夫受体，在 oxLDL 结合后触发巨噬细胞代谢重编程，上调 GLUT1、丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDHK1）和糖酵解限速基因，下调 TCA 循环基因，增加糖酵解酶和 ROS 产生，促进巨噬细胞向促炎表型分化。CD36 的脂肪酸转运功能还导致线粒体代谢重编程，促进长链脂肪酸（LCFA）导入、积累并抑制 FAO。此外，oxLDL 还以 CD36 非依赖方式使乙酰辅酶 A 羧化酶 2（ACC2）失活，增加 LCFA 向线粒体的转运，线粒体中 LCFA 积累诱导 ROS 产生，影响 TCA 循环和电子传递链（ETC），促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子并重新编程代谢。
缺氧是斑块微环境的另一个关键因素，对动脉粥样硬化形成有重要贡献。缺氧条件下，巨噬细胞和泡沫细胞增加葡萄糖摄取，使葡萄糖转向乳酸生成而非进入 TCA 循环代谢。HIF - 1α 诱导 GLUT1 和糖酵解酶上调，增加糖酵解通量，限制 OXPHOS，促使巨噬细胞向促炎表型转变，TCA 循环中断导致的柠檬酸盐和琥珀酸盐积累促进脂肪生成、促炎介质产生和 MtROS 生成，琥珀酸盐还稳定 HIF - 1α，增加 HIF - 1α 依赖的 IL - 1β 分泌。
此外，全身病理刺激（如脂蛋白、葡萄糖和饮食）在单核细胞到达动脉壁之前就调节了其细胞代谢和功能，使其在分化为巨噬细胞之前就开始向炎症表型转变。来自动脉粥样硬化患者的单核细胞与健康对照相比，细胞外酸化率（ECAR）、糖酵解通量和促炎细胞因子产生增加，这种预激活表型在分化为巨噬细胞后持续存在，加剧动脉粥样硬化发展。
免疫代谢重编程不仅调节巨噬细胞和单核细胞的激活反应，还在先天免疫训练中起作用。先天免疫记忆（训练免疫）是一种适应性机制，先前接触某些病原体或疫苗可诱导先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）对二次感染产生增强的非特异性保护。在 CVD 病理生理中，oxLDL 等内源性促动脉粥样硬化刺激可引发训练免疫。例如，人单核细胞经 oxLDL 短暂刺激后可诱导促炎巨噬细胞表型，再次刺激时 TNF - α 和 IL - 6 产生增加，这种增强作用可被非特异性甲基转移酶抑制剂 5′ - 甲基硫代腺苷阻断，表明表观遗传在 oxLDL 诱导的训练免疫中起重要作用，TCA 循环中间产物作为表观遗传酶的辅助因子和底物参与这一过程。
总之，动脉粥样硬化斑块微环境（以 oxLDL 积累和缺氧为特征）导致免疫细胞（尤其是巨噬细胞和单核细胞）发生深刻代谢改变，从 OXPHOS 到糖酵解的代谢重编程影响细胞功能、表型可塑性和表观遗传记忆，最终加剧动脉粥样硬化和炎症。
高血压
高血压是全球重要的公共卫生负担，其定义为收缩压（SBP）持续超过 130 mmHg 和 / 或舒张压（DBP）持续超过 80 mmHg。越来越多证据表明，炎症反应失调与高血压及其并发症的发病机制密切相关。
交感神经系统是组织中巨噬细胞活动的调节者之一。组织中的交感神经末梢分泌去甲肾上腺素（NE），通过 β2 - 肾上腺素能受体（B2AR）向巨噬细胞传递信号。NE 诱导巨噬细胞代谢重编程，增加甘油三酯合成，抑制脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的甘油三酯酯解，导致甘油三酯积累，抑制 FAO，促进促炎表型和细胞因子（如 IL - 1β 和 IL - 6）分泌。炎症细胞因子浸润到血管和肾脏，加剧血管炎症、微血管重塑和肾功能障碍，促进高血压进展。
在高血压状态下，肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）激活是氧化应激和免疫系统的重要调节因素。血管紧张素 II（Ang II）作为 RAAS 的关键效应肽，通过上调内皮细胞和免疫细胞中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOXs）刺激 ROS 生成，导致促炎介质产生、免疫细胞代谢重编程和全身免疫激活。激活的 NOX 诱导的血管 ROS 增强 T 细胞受体（TCR）信号，激活活化 T 细胞核因子（NFAT）和 c - MYC，促进代谢向有氧糖酵解转变。激活的 T 细胞浸润组织并产生细胞因子（如 IL - 17），导致肾脏和血管功能障碍，引起高血压终末器官损伤。
此外，醛固酮和儿茶酚胺可诱导免疫细胞产生训练免疫。醛固酮与巨噬细胞中的盐皮质激素受体结合，上调脂肪酸合成基因和促炎细胞因子（如 IL - 6 和 TNF - α）表达。肾上腺素和 NE 通过 β - 肾上腺素能受体诱导单核细胞糖酵解和 OXPHOS，在分化的巨噬细胞中作用更强，伴随 TNF - α 和 IL - 8 分泌增加。醛固酮和儿茶酚胺还诱导 H3K4me3 富集，改变单核细胞 / 巨噬细胞代谢重编程的表观遗传网络，增强炎症基因转录。
过量饮食盐摄入会增加心输出量，损害血管顺应性，增加全身血管阻力。在细胞水平，Na+可通过 Na+/Ca2 +交换器（NCLX）进入线粒体基质，与线粒体内膜磷脂相互作用，降低线粒体膜流动性和泛醌介导的电子传递链复合物 II 和 III 之间的电子转移，最终阻碍 OXPHOS 效率。此外，过量盐暴露的 T 细胞中，TCA 循环关键酶（如 SDH、IDH 和苹果酸脱氢酶）下调，琥珀酸盐积累进一步抑制 OXPHOS。这种代谢转变驱动巨噬细胞、单核细胞和 T 细胞功能激活，损害 Tregs功能，促进促炎细胞因子分泌，加速高血压进展。
总之，高血压相关风险因素的复杂相互作用导致免疫细胞代谢重编程，使其向促炎表型极化并释放促炎细胞因子。过度和慢性炎症反应最终导致不可逆的血管内皮细胞损伤、器官功能障碍和纤维化，引发高血压并发症。
心力衰竭
心力衰竭是一种进行性、危及生命的临床综合征，发病率和死亡率高，给医疗保健带来沉重负担，严重影响患者生活质量。为便于探索免疫代谢机制和潜在治疗靶点，心力衰竭通常根据病因和病理生理过程分为两种主要亚型：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。
HFrEF
HFrEF 是心肌梗死（MI）的常见并发症。MI 后微环境中免疫细胞的代谢转变对 HFrEF 进展有深远影响。
MI 后，坏死心肌细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）和自身抗原通过不同的 Toll 样受体（TLRs）触发中性粒细胞、巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞的代谢重编程。中性粒细胞和单核细胞作为早期招募的细胞，在缺氧微环境和 TLR 刺激下，经历 HIF - 1α 介导的代谢重编程，转向糖酵解并产生炎症细胞因子。实验性 MI 后巨噬细胞也表现出促炎表型，糖酵解基因转录升高，与炎症细胞因子生物合成和缺氧适应一致。
实验性 MI 后，耗竭 CD8+ T 细胞可改善病理重塑和心脏功能障碍，表明这些细胞在疾病进展中起作用。CD8+ T 细胞功能依赖于 GlUT1 表达升高和糖酵解代谢增加。此外，实验性 MI 后多克隆 B 细胞被招募到缺血心肌，通过分泌趋化因子（如 CCL7）促进心脏功能障碍，CCL7 是 HIF - 1α 的转录靶点之一，强调了糖酵解在 T 细胞和 B 细胞介导的 MI 后炎症中的重要性。
急性 MI 后炎症激活旨在清除坏死心肌细胞，从促炎阶段向抗炎阶段的转变对心肌修复和瘢痕形成至关重要。在炎症减轻阶段，巨噬细胞上调与线粒体代谢和 OXPHOS 相关的基因，同时衣康酸生成增加。衣康酸是 TCA 循环的旁路代谢产物，由免疫反应基因 1（IRG1）编码的顺乌头酸脱羧酶催化生成，它拮抗 SDH，减弱炎症和 ROS 产生。持续的炎症失调（由抗炎反应不足引起）会加剧心肌细胞死亡，损害收缩功能，增加心脏负荷，最终导致心力衰竭。
HFpEF
HFpEF 通常与左心室舒张功能障碍有关。患者具有肥胖、高龄、女性、合并高血压或心房颤动等特征。
肥胖以脂肪组织过度积累和慢性炎症为特征。巨噬细胞约占脂肪组织细胞的 60%，主要表现为 M1 表型。脂肪组织因毛细血管松弛和脂肪积累可诱导心肌缺氧，激活脂肪组织巨噬细胞中的 HIF - 1α，促进糖酵解和促炎基因表达。脂肪酸衍生的小脂质介质通过核因子 κB（NF - κB）信号通路诱导 M1 巨噬细胞极化和细胞因子产生，进一步加剧炎症。此外，脂肪组织释放的脂肪因子影响巨噬细胞极化，如瘦素上调巨噬细胞葡萄糖摄取和糖酵解酶表达，加速细胞内胆固醇酯积累，抑制胆固醇流出，诱导炎症表型。
高血压是 HFpEF 的另一个重要危险因素，导致心脏纤维化和功能不全。增加的心脏压力负荷诱导心肌缺氧、剪切应力和血管内皮功能障碍。内皮功能障碍上调 Ang II，导致 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的还原形式）氧化酶激活和 ROS 生成。过量 ROS 促进巨噬细胞葡萄糖摄取率和糖酵解通量，诱导 M1 表型极化和促炎细胞因子产生。
总之，不同病因和触发因素破坏了促炎和抗炎免疫反应之间的微妙平衡，导致心脏功能受损，最终发展为心力衰竭。
糖尿病性心脏病
糖尿病是一种进行性代谢紊乱疾病，特征为慢性高血糖，由胰岛素缺乏和 / 或抵抗引起。糖尿病患者心力衰竭发病率增加。高血糖环境下代谢底物水平的改变影响巨噬细胞极化和功能。单核细胞和巨噬细胞对升高的细胞外葡萄糖水平作出反应，上调 GLUT1 表面密度，动态调整糖酵解机制。富含葡萄糖的微环境可促使单核细胞和巨噬细胞呈现炎症表型，导致趋化因子和细胞因子产生。
高血糖激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）氧化酶系统，增加线粒体氧自由基生成。葡萄糖诱导的 ROS 直接诱导巨噬细胞促炎表型，还通过甲基乙二醛（MGO）生成促进晚期糖基化终末产物（AGE）形成。AGE 与受体 RAGE 结合增加干扰素基因 IRF7 表达，敲低骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中的 IRF7 不仅减弱巨噬细胞的促炎作用，还上调胆固醇转运蛋白，下调 CD36，促进胆固醇流出。细胞内胆固醇积累损害细胞膜，导致内质网和线粒体应激，进一步加剧巨噬细胞炎症和动脉粥样硬化形成。高度促炎环境导致一系列心脏病理变化，包括心肌缺血、射血分数降低，最终发展为心力衰竭。
总体而言，糖尿病期间全身循环底物的变化诱导免疫细胞代谢重编程和炎症表型，靶向这些免疫代谢途径可能为糖尿病性心脏病提供新的治疗策略。
靶向免疫代谢的治疗策略
鉴于代谢和炎症过程之间的复杂相互作用，靶向代谢的治疗策略具有很大潜力，但目前针对免疫代谢调节的治疗方法仍处于起步阶段。
二甲富马酸
二甲富马酸（DMF）是 Krebs 循环中间产物衍生的产品，已被证明会影响免疫细胞代谢。它已被临床批准用于治疗银屑病和多发性硬化症，主要通过半胱氨酸残基琥珀酰化发挥抗炎作用。DMF 以糖酵解酶甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶（GAPDH）为主要靶点，可使 GAPDH 失活，抑制免疫细胞有氧糖酵解，阻止免疫细胞向促炎表型激活。研究表明，DMF 可调节心肌巨噬细胞葡萄糖代谢，促进巨噬细胞抗炎表型，改善左心室 MI 后心室壁重塑、胶原沉积和血管生成，还能减轻 MI 模型梗死区胶原沉积，减小梗死面积，在糖尿病动物模型中减轻不良心肌损伤后果，显示出在 CVD 中的心脏保护潜力。
衣康酸
衣康酸是一种具有抗炎特性的免疫代谢物，由 TCA 循环中顺乌头酸经顺乌头酸脱羧酶（由 IRG 编码）催化脱羧生成。由于其结构与琥珀酸相似，可作为 SDH 的竞争性抑制剂，在巨噬细胞中发挥免疫调节作用。SDH 是调节巨噬细胞极化的关键因子，通过增强琥珀酸氧化和线粒体膜超极化驱动 MtROS 生成，诱导促炎基因表达。而衣康酸介导的 SDH 抑制具有抗炎作用，表现为下调促炎因子 IL - 1β 和 IL - 6 表达，上调抗炎
