肾移植患者替考拉宁群体药代动力学特征与给药优化：为精准治疗 “量体裁衣”

本文通过对 99 例肾移植患者的研究，构建替考拉宁（teicoplanin）群体药代动力学（PK）模型。发现肌酐清除率（CrCL）显著影响其清除，标准给药方案难以满足需求，建议基于 CrCL 个体化给药，对肾移植临床用药意义重大。

　　

引言

革兰氏阳性菌，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，在肾移植患者中较为常见。万古霉素和替考拉宁是目前推荐用于治疗这些感染的糖肽类药物。与万古霉素相比，替考拉宁抗菌活性相当，但肾毒性等不良反应更少，对肾移植患者更具治疗潜力。

替考拉宁与血浆白蛋白结合力强，消除半衰期极长，达 83 - 163h。使用固定剂量方案时，血药浓度变化和波动大，需个体化给药。不同患者群体中，替考拉宁的药代动力学（PK）参数存在广泛差异，如老年危重症患者清除较慢，脓毒症及接受体外膜肺氧合（ECMO）患者外周分布容积较大。

肾移植患者生理状态特殊，术后肾功能逐渐恢复，血清肌酐水平下降，尿量增加，通常 2 - 4 周恢复正常。这些肾功能的显著波动增加了替考拉宁浓度预测的复杂性。而且，肾移植患者对药物不良反应（ADRs）更敏感，如使用多粘菌素 B 时，神经毒性和色素毒性发生率更高；使用伏立康唑时，幻觉、失眠、视力障碍等不良反应发生率也高于其他患者。因此，目前推荐的替考拉宁给药方案可能不适合肾移植患者，本研究旨在探究该患者群体中替考拉宁的 PK 特征，确定影响 PK 变异性的因素并开发优化给药方案。

材料与方法

1. 研究设计和患者：本前瞻性研究在中南大学湘雅二医院肾移植科开展。纳入年龄≥18 岁、静脉使用替考拉宁（浙江医药股份有限公司）≥72h 的肾移植患者，排除缺乏人口统计学和实验室数据、无法采集血样及孕妇。研究采用两阶段招募设计，2022 年 1 月至 2023 年 12 月收集患者数据用于建立模型，2024 年 11 月至 2025 年 3 月招募另一组患者进行外部验证。收集患者年龄、性别、身高、体重、血红蛋白（HGB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等多种临床数据，计算肌酐清除率（CrCL）。
2. 给药方案和血样采集：所有患者经验性给予替考拉宁，3 剂负荷剂量，每 12 小时 400mg，随后维持剂量为每日 400mg，至少持续 3 天，输注时间为 1 小时。围手术期抗菌预防时，在肾移植手术前 2 小时开始给药。在替考拉宁第 7 剂给药前及输注结束后 0、1、3、5、7、9、11、13、14、17、18、21、22 小时随机采集 2 - 4 份血样（2mL），分离上清液后储存于 - 80℃待分析。
3. 生物分析方法：采用自动二维液相色谱 - 串联质谱（2LC - MS/MS）法测定替考拉宁浓度，以替考拉宁 A2 - 2 为定量依据。血浆样品经蛋白沉淀处理后进行分析，以替考拉宁标准溶液为内标（IS）。通过特定的色谱条件和检测方法进行测定，该方法在选择性、准确性、精密度、回收率、线性、灵敏度和稳定性等方面均经过验证。
4. 群体药代动力学建模：使用 Phoenix NLME 程序（版本 8.1），采用一阶条件估计扩展最小二乘法（FOCE - ELS）分析替考拉宁浓度，开发群体 PK 模型。评估一房室、二房室和三房室模型，以目标函数值（OFV，-2× 对数似然值）和拟合优度图选择潜在结构模型。用指数模型评估 PK 参数的个体间变异性，选择加性、比例性和组合误差模型评估残差变异性。同时测试年龄、性别、体重等多种协变量对替考拉宁 PK 参数的影响，采用逐步协变量建模（SCM）方法，以 OFV 变化判断协变量是否纳入模型。
5. 模型评估和验证：通过拟合优度（GoF）图评估最终模型的有效性，包括观察浓度与个体预测值（IPRED）、观察浓度与群体预测值（PRED）、条件加权残差（CWRES）与群体预测值和时间的关系。使用自.bootstrap 法评估模型的准确性和稳定性，计算 PK 参数估计值的中位数和 95% 置信区间。进行预测校正视觉预测检查（pc - VPC），模拟 1000 个数据集，评估模型的预测性能。外部验证时，同样进行 GoF 图和 pc - VPC 诊断评估，计算预测误差（PE）、平均预测误差（MPE）和均方根误差（RMSE）评估模型的偏差和精度。
6. 蒙特卡洛模拟和给药优化：基于最终群体 PK 模型的参数估计进行蒙特卡洛模拟，创建血浆替考拉宁浓度 - 时间曲线。研究 4 种负荷剂量（400 - 1000mg），每 12 小时给药，分别给予 3 或 5 剂，维持剂量为 200 - 1000mg，每 24 - 48 小时给药。模拟 5 种肾功能水平（CrCL ≤10、10 - 30、30 - 60、60 - 90、90 - 120mL/min），每种候选方案在每个 CrCL 水平进行 1000 次模拟。计算初始负荷剂量后 72 小时（C_{min,72 h}）和 168 小时（C_{min,168 h}）的谷浓度，以及 72 - 96 小时（AUC_{72–96 h}）和 168 - 192 小时（AUC_{168–192 h}）的药时曲线下面积。根据两个疗效靶点（C_min≥15mg/L、AUC_24h/MIC≥610.4）和毒性阈值（C_min≥40mg/L）计算各给药方案的达标概率（PTA），选择能维持两个疗效靶点 PTA≥80% 且毒性 PTA≤10% 的最低剂量作为最佳给药方案。

结果

1. 患者特征：共纳入 99 例患者，79 例用于模型开发数据集，20 例用于外部验证数据集。患者中位年龄 42.0 岁，高血压（81.0%）和糖尿病（25.3%）是常见合并症，均未接受机械通气和肾脏替代治疗。替考拉宁治疗中位时间为 9 天，80 例用于围手术期预防，19 例用于治疗确诊或疑似革兰氏阳性菌感染。
2. 群体药代动力学建模：基于 79 例患者的 306 个血浆浓度数据开发群体 PK 模型。替考拉宁的 PK 特征可用具有一级消除、比例残差变异性和个体间变异性的二房室模型良好描述。最终模型中，中央室清除率（CL）、中央室分布容积（Vc）、中央室与外周室间清除率（CLd）和外周室分布容积（Vp）的典型值分别为 0.711L/h、11.3L、4.22L/h 和 35.2L。肌酐清除率（CrCL）是唯一显著影响替考拉宁 CL 的协变量，纳入 CrCL 后模型拟合显著改善。
3. 模型评估和验证：最终模型的 GoF 图显示模型结构无偏差，误差模型合适。pc - VPC 结果表明模拟数据能较好覆盖观察数据，模型预测性能良好。外部验证结果显示，模型预测准确，RMSE 为 8.49%，MPE 为 0.704%，GoF 图和 pc - VPC 结果均表明模型对验证数据集有足够的预测能力。
4. 蒙特卡洛模拟：不同给药方案的 PTA 结果显示，剂量增加、肾功能下降时 PTA 呈上升趋势。负荷剂量主要影响 C_min,72h，维持剂量主要影响 C_min,168h。为平衡疗效和毒性，不同肾功能患者需选择不同给药方案。如 CrCL <10mL/min 的患者，400mg q12h×5，200mg QD 方案可使 C_{min,72 h}＞15μg/mL 的 PTA 达 91.8%，C_{min,168 h}＞15μg/mL 的 PTA 为 56.7%，且毒性 PTA 较低。不同肾功能亚组中，替考拉宁暴露量随剂量增加而增加，但个体间差异较大。以 AUC_24h/MIC≥610.4 为靶点时，不同给药方案的 PTA 受 MIC 值影响，MIC = 1.0mg/L 时需更高剂量才能达标。

讨论

本研究首次对肾移植患者进行替考拉宁前瞻性群体 PK 研究，二房室模型合理拟合了替考拉宁浓度 - 时间数据，蒙特卡洛模拟为不同肾功能患者提供了优化给药方案。由于采样时间短，本研究的群体 PK 模型无法描述替考拉宁的终末消除相，只能用二房室模型描述其快速消除的 α 和 β 相，这与其他研究结果一致。与其他研究相比，本研究中替考拉宁的 CL 值在报道范围内，但低于危重症患者，可能与患者严重肾功能损害及其他研究广泛使用连续肾脏替代治疗（CRRT）有关；分布容积小于其他模型，可能是其他模型多为危重症患者，存在内皮损伤、毛细血管通透性增加和大量补液等因素，导致分布容积增大。

本研究中，CrCL 与替考拉宁 CL 呈显著正相关，与替考拉宁主要经肾脏原形排泄相符。虽有研究表明体重影响替考拉宁消除和分布，但本研究未发现体重与 PK 参数的相关性，可能与样本量有限和患者体重分布较窄有关。此外，由于患者白蛋白（ALB）水平正常，本研究未发现 ALB 对替考拉宁 PK 的影响，而以往研究表明在危重症和血液系统恶性肿瘤患者中，ALB 是影响替考拉宁分布容积的重要协变量。

考虑到替考拉宁的高血浆蛋白结合率和长半衰期，所有患者均需 2 - 3 天的负荷剂量以快速达到最佳浓度，之后需合适的维持剂量维持目标浓度。传统认为替考拉宁谷浓度≥10mg/L 即可成功治疗 MRSA 感染，但越来越多研究表明更高浓度可提高临床缓解率，需要增加剂量。本研究蒙特卡洛模拟显示，肾功能正常患者需 800 - 1000mg q12h×3，随后 800mg q24h 才能达到目标浓度。

目前，替考拉宁维持剂量推荐基于估算肾小球滤过率（eGFR），但负荷剂量是否需根据肾功能调整仍有争议。本研究蒙特卡洛模拟表明，根据肾功能调整负荷剂量和维持剂量对实现最佳治疗暴露、降低毒性风险至关重要，但不同研究结果存在差异，需进一步研究明确最佳给药策略。

本研究观察到替考拉宁 PK 参数存在显著个体间变异性，即使肾功能相似的患者，血药浓度也存在较大差异和波动。高剂量虽有助于达到目标浓度，但可能增加高暴露患者的毒性风险，因此建议使用能维持 80% PTA 的最低剂量，平衡疗效和毒性。

替考拉宁作为时间依赖性抗菌药物，具有长抗生素后效应（PAE），AUC_24h/MIC 是其最佳 PK/PD 指标，但临床难以获取多个血清浓度测定 AUC_{24 h}，因此常用 C_min作为替代指标。本研究发现，MIC≤0.5mg/L 时，C_min≥15mg/L 可预测 AUC₂₄/MIC≥610.4；但 MIC = 1mg/L 时，仅 C_min≥15mg/L 不足以实现 AUC_24h/MIC≥610.4，需更高剂量。这表明使用 C_min作为替代疗效预测指标时，需考虑细菌敏感性。

此外，替考拉宁的 PK/PD 疗效靶点存在争议，不同研究报道的 AUC_24h/MIC 目标值不同，可能与感染类型不同有关。本研究展示了不同给药方案的 AUC₂₄模拟结果的中位数和变异性，有助于根据所需靶点选择最佳方案，但仍需进一步研究评估替考拉宁的 PK/PD 关系。

本研究存在一定局限性。采样时间短，无法描述替考拉宁的终末消除相；样本量有限，限制了对协变量影响的评估，可能无法为总体肾移植患者提供可靠的 PK 参数估计；未评估具有药理活性的替考拉宁游离浓度，考虑到高蛋白结合率，游离浓度可能随血清白蛋白浓度变化，与总浓度不一致，未来需进一步研究游离药物浓度的 PK 特征以优化替考拉宁给药方案。

结论

本研究建立了可靠的肾移植患者替考拉宁群体 PK 模型，并提出基于模型的个体化给药方案。替考拉宁清除率与肾功能显著相关，建议基于 CrCL 进行个体化负荷剂量和维持剂量给药。设计最佳治疗方案时，需考虑群体中替考拉宁暴露的显著变异性，以平衡疗效和毒性。