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本文通过回顾性队列研究，对比黏菌素（colistin）和高剂量氨苄西林 / 舒巴坦（ampicillin/sulbactam）联合疗法治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）医院肺炎的效果与安全性。结果显示，后者在降低死亡率、提高临床成功率和减少肾损伤方面更具优势。
研究背景
碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）是严重的抗生素耐药威胁，被美国疾病控制与预防中心（US CDC）和世界卫生组织（WHO）列为重点关注病原体。在韩国，CRAB 的碳青霉烯耐药率高达 90% ，成为重症患者感染的常见病因，尤其是在重症监护病房，CRAB 菌血症和肺炎预后较差。
目前，针对 CRAB 肺炎的新抗生素如头孢地尔（cefiderocol）和舒巴坦 - 杜洛巴坦（sulbactam-durlobactam）在韩国尚未获批。临床医生常依赖多粘菌素治疗 CRAB 感染，其中黏菌素（colistin）应用广泛，但存在肾毒性等问题，且其药代动力学 / 药效学（PK/PD）特性不如多粘菌素 B，肺实质浓度低，最低抑菌浓度（MIC）>2 μg/mL 时预后差。美国感染病学会（IDSA）和欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）的治疗指南存在差异，IDSA 2022 年指南推荐高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合其他敏感抗菌药物治疗中重度 CRAB 感染，而 ESCMID 指南倾向于多粘菌素或高剂量替加环素（tigecycline）为基础的联合疗法。然而，缺乏对比黏菌素联合疗法和高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合疗法治疗 CRAB 肺炎的高质量研究。
研究设计
本研究为回顾性队列研究，在韩国一所大学附属医院进行。研究对象为成年 CRAB 医院肺炎患者，根据治疗方案分为两组：一组接受黏菌素联合疗法（2021 年 6 月 - 2022 年 5 月），先给予负荷剂量，后给予维持剂量；另一组接受高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合疗法（2022 年 10 月 - 2023 年 9 月），舒巴坦每日剂量 9g，持续静脉输注 4 小时以上，并联合口服米诺环素（minocycline）。
纳入标准包括年龄≥18 岁、多次从高质量痰标本中分离出鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌对美罗培南（meropenem）MIC≥16 μg/mL、诊断为呼吸机相关性肺炎或医院获得性肺炎，且接受至少 7 天的联合抗生素治疗。排除标准包括未接受黏菌素负荷剂量、同时接受静脉和吸入黏菌素治疗、孕妇、对黏菌素、青霉素或四环素过敏，以及因终末期癌症或其他严重疾病不适合入组的患者。由两名感染病医生独立评估每例 CRAB 医院肺炎病例，以确保准确识别感染病例，减少定植病例的纳入。
数据收集
收集患者的人口统计学信息（年龄、性别、Charlson 合并症指数 [CCI]、基础疾病、近期手术史）、治疗 CRAB 肺炎起始时的基线状态（体温、意识、是否需要血管活性药物或机械通气、序贯器官衰竭评估 [SOFA] 评分、血清肌酐、血清白蛋白、白细胞计数）、感染相关细节（是否为呼吸机相关性肺炎、CRAB 对美罗培南、黏菌素和氨苄西林 / 舒巴坦的 MIC 分布、是否存在 CRAB 菌血症），以及联合治疗方案和疗程等信息。同时，收集使用皮质类固醇的情况，定义为 3 周内≥20mg 泼尼松或等效剂量，或至少 3 个月内≥10mg / 天。采用 VITEK 2 系统，根据临床和实验室标准协会（CLSI）M100S 指南进行 CRAB 分离株的菌种鉴定和抗生素敏感性测试。
结果测量
主要结局指标为治疗 CRAB 医院肺炎开始后 28 天内的全因死亡率。次要结局指标包括治疗开始后 14 天和 28 天的临床成功率，以及基于风险、损伤、衰竭、丧失、终末期肾病（RIFLE）评分的 14 天和 28 天肾损伤情况。临床成功为复合结局，包括存活、血流动力学稳定（收缩压 > 90 mmHg 且无需血管活性药物支持）、SOFA 评分稳定或改善（基线 SOFA≥3 时，降低至少 30%；基线 SOFA<3 时，评分稳定或降低）、呼吸状态稳定或改善（PaO2/FiO2），以及肺炎合并菌血症且仍发热患者的血培养无 CRAB 生长。未满足上述任何一项标准则定义为临床失败。其他结局指标包括微生物学失败（治疗至少 7 天后，呼吸道标本中仍检测到具有相同抗菌药物敏感性模式的 CRAB）、28 天内发生的二重感染、28 天内出现的黏菌素耐药菌或艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染。
统计分析
基于先前研究中高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组和黏菌素组 28 天全因死亡率的预期发生率（分别为 0.09 和 0.26），计算样本量。设定显著性水平为 0.05，统计功效为 0.8，确定每组至少需要 83 例患者，考虑到 10% 的不可评估率，目标招募人数约为 182 人。
使用逻辑回归和泊松回归分析，根据结局变量类型比较两组的主要结局（28 天全因死亡率）和次要结局（14 天 / 28 天临床成功率、14 天 / 28 天基于 RIFLE 评分的肾损伤）。逻辑回归用于二分类结局，如 28 天全因死亡率和 14 天、28 天的临床治愈率，以估计调整后的相对风险（RR）、相应的 95% 置信区间（CI）和 P 值。泊松回归用于 14 天和 28 天基于 RIFLE 评分的肾损伤评分，以估计调整后的 RR、CI 和 P 值。使用 Wald 检验得出回归模型系数的 P 值。对于 RIFLE 评分肾损伤变量中的缺失数据，采用多重插补法，通过 Python 中的迭代插补器进行处理。此外，进行 Cox 比例风险回归分析，以确定除两种治疗方案外，可能独立影响主要结局（28 天全因死亡率）的混杂因素。使用 Kaplan-Meier 分析和对数秩检验比较两组治疗 CRAB 医院肺炎开始后 28 天的生存情况（时间 - 事件结局）。所有统计分析均使用 R 版本 4.3.2 和 Python 版本 3.8 进行。
研究结果
- 患者入组流程和基线特征：共筛查 738 例 CRAB 医院肺炎患者，最终黏菌素组纳入 84 例，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组纳入 95 例。两组患者基线特征相似，但黏菌素组 3 个月内接受化疗的患者比例较高（11% vs 1%）。所有 CRAB 分离株对美罗培南 MIC≥16 μg/mL，对黏菌素 MIC≤1 μg/mL，对氨苄西林 / 舒巴坦 MIC≥4 μg/mL。黏菌素组中，99% 的患者黏菌素 MIC≤0.5 μg/mL，97% 的患者氨苄西林 / 舒巴坦 MIC≥16 μg/mL。黏菌素组的联合治疗方案常包括碳青霉烯类（43%）、头孢吡肟（24%）或哌拉西林 / 他唑巴坦（15%）；高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组所有患者均联合米诺环素，即使存在米诺环素耐药（3%）。两组联合治疗疗程相似（12.6 天 vs 12.5 天）。
- 临床结局比较：单因素分析显示，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组 28 天全因死亡率更低，14 天和 28 天临床治愈率更高，14 天和 28 天基于 RIFLE 评分的肾损伤更低，微生物学失败发生率也更低。多因素分析结果显示，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组 28 天死亡率（20%）显著低于黏菌素组（61%）（调整后 RR = 0.16，95% CI 0.08 - 0.32；P<0.001）；14 天临床成功率更高（39% vs 23%）（aRR = 2.19，95% CI 1.10 - 4.37；P = 0.026）；28 天临床成功率更高（55% vs 32%）（aRR = 2.71，95% CI 1.14 - 5.20；P = 0.003）；28 天基于 RIFLE 评分的肾损伤更低（0.63 ± 1.16 vs 1.06 ± 1.35）（aRR = 0.56，95% CI 0.40 - 0.79；P = 0.001）。
- 28 天全因死亡率的风险因素和两组死亡率差异：单因素分析表明，除黏菌素联合治疗方案外，较高的 SOFA 评分、CCI 评分、3 个月内使用细胞毒性化疗、14 天和 28 天临床治愈率较低、14 天和 28 天基于 RIFLE 评分的肾损伤较高、微生物学失败率较高与死亡率增加相关；而 3 个月内近期手术与 28 天存活相关。Cox 比例风险回归分析显示，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合治疗（调整后风险比 [aHR] = 0.23，95% CI 0.11 - 0.50；P<0.001）和 28 天临床治愈（aHR = 0.21，95% CI 0.09 - 0.52；P = 0.001）与 28 天内全因死亡率降低显著相关；28 天内发生二重感染（aHR = 1.98，95% CI 1.01 - 3.90；P = 0.048）与死亡率增加相关。Kaplan-Meier 生存分析显示，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合治疗组 28 天累积生存概率（0.79）显著高于黏菌素联合治疗组（0.71）（对数秩 P = 0.01）。
讨论
本研究对比了高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合疗法和黏菌素联合疗法治疗 CRAB 肺炎的效果，多因素分析显示前者 28 天全因死亡率显著更低，临床成功率更高，28 天基于 RIFLE 评分的肾损伤更低。Cox 比例风险回归和 Kaplan-Meier 分析也证实了高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合疗法在降低死亡率方面的优势。
IDSA 2024 年指南推荐舒巴坦 - 杜洛巴坦联合碳青霉烯类为 CRAB 感染的首选治疗方案，无法使用时，推荐高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合其他药物作为替代方案；ESCMID 2022 年指南推荐使用两种体外有活性的抗生素联合治疗中重度 CRAB 感染，倾向于多粘菌素或高剂量替加环素为基础的方案。在新型药物不可及，且韩国常用黏菌素而非多粘菌素 B 的情况下，本研究对比两种疗法具有重要意义。虽然本研究为单中心回顾性队列研究，存在一定局限性，但通过计算样本量、严格的纳入排除标准，尽量减少了两组基线特征的差异。研究结果表明，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合疗法在治疗 CRAB 医院肺炎方面更具优势，可降低死亡率、提高临床成功率并减少肾损伤风险。
本研究聚焦于美罗培南 MIC≥16 μg/mL、黏菌素 MIC≤0.5 μg/mL、氨苄西林 / 舒巴坦 MIC≥16 μg/mL 的 CRAB 肺炎病例。在与黏菌素联合的抗生素选择中，氨基糖苷类存在高肾毒性风险；虽然 ESCMID 指南推荐高剂量替加环素，但相关研究显示其与黏菌素联合治疗 CRAB 菌血症时，30 天总体死亡率与黏菌素单药治疗无差异，且在韩国高剂量替加环素因缺乏医保覆盖使用受限。黏菌素与米诺环素联合的临床数据有限，虽有研究显示其在 14 天微生物学应答方面有优势，但在 28 天死亡率和临床改善方面并不优于其他联合疗法。本研究中，高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组均联合米诺环素，而黏菌素组因米诺环素敏感性较低（46%），主要与体外无活性的药物联合。
高剂量氨苄西林 / 舒巴坦组的给药方案基于 PK 研究和蒙特卡罗模拟，每日 9g 舒巴坦可使对舒巴坦 MIC 为 16 μg/mL 的鲍曼不动杆菌达到较高的目标达成概率（超过 90%），且舒巴坦在肺上皮衬液中的浓度可达血清水平的 61%，支持使用该剂量治疗 CRAB 肺炎。然而，CRAB 中的 OXA 碳青霉烯酶（如 OXA - 23 和 OXA - 51）使 β - 内酰胺类药物（包括碳青霉烯类和舒巴坦）大多失效，舒巴坦耐药还与 β - 内酰胺酶和青霉素结合蛋白（PBP）突变有关。虽然高剂量氨苄西林 / 舒巴坦可饱和舒巴坦的 PBP 靶点，但本研究未评估其对产生舒巴坦水解酶（如 TEM - 1 β - 内酰胺酶、ACC - 30 和 Ambler B 类金属 β - 内酰胺酶）的 CRAB 分离株的有效性。因此，建议高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合对 CRAB 有体外活性的抗生素使用。
本研究存在一些局限性。不同的研究时间段可能影响治疗结果，尽管采取了多种措施减少基线差异，但仍可能存在混杂因素。两组联合治疗方案不统一，未直接对比黏菌素和高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合米诺环素的临床结局，且黏菌素与米诺环素联合的协同效应可能有限。两组基线特征存在一定不平衡，虽进行了多因素分析调整，但仍可能影响结果。研究限定患者接受抗生素治疗超过 1 周，可能排除了部分早期死亡患者，影响对治疗效果的全面评估。目前已有更好的 CRAB 治疗方案，如舒巴坦 - 杜洛巴坦联合碳青霉烯类，未来需要更多设计良好的研究，对比高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合不同药物（如多粘菌素 B、米诺环素或头孢地尔）的临床结局，以及与舒巴坦 - 杜洛巴坦联合碳青霉烯类的直接比较。
综上所述，持续输注高剂量氨苄西林 / 舒巴坦联合疗法在治疗 CRAB 医院肺炎方面优于黏菌素联合疗法，具有更低的死亡率、更高的临床成功率和更低的肾损伤风险，但仍需进一步研究优化治疗方案。
