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为探究新型隐球菌（Cryptococcus）耐药机制，研究人员开展关于 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）代谢的研究。发现 UXS1 缺失使 UDP-GlcUA 积累，影响多种细胞过程，还揭示新调控网络。这为抗真菌治疗策略开发提供了重要依据。
本研究揭示了新型隐球菌（Cryptococcus gattii）中一种此前未被描述的调节 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）水平的机制。UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）是许多生物体多种生物学过程所必需的核苷酸糖，细胞内其过量会扰乱细胞功能。在新型隐球菌（Cryptococcus）中，编码将 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）转化为 UDP - 木糖的酶的 UXS1 基因突变，会导致 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）过度积累，并使真菌对抗真菌药物 5 - 氟胞嘧啶产生耐药性。
研究表明，UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）水平升高会影响新型隐球菌（Cryptococcus gattii）的多个细胞过程，包括生长速率、在各种应激条件下的生长能力以及对氟化嘧啶类似物的耐药性。对 uxs1Δ 突变体进行 RNA 测序分析，鉴定出三个酸性蛋白酶基因，尤其是 PEP401 基因的表达存在差异。在 uxs1Δ 背景下缺失 PEP401 基因，会显著降低 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）水平，并使 uxs1Δ 突变体的所有表型恢复为野生型特征。高水平的 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）不仅在 RNA 和蛋白质水平上调节 PEP401 基因的表达，还以 PEP401 基因依赖的方式增强总蛋白提取物的蛋白水解活性，从而在核苷酸糖代谢和蛋白水解调节之间建立了功能联系。此外，UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）转运蛋白基因 UUT1，可以进一步调节 uxs1Δ pep401Δ 双突变体中的 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）水平，并呈现出 uxs1Δ 突变体中观察到的耐药表型。
这些发现揭示了一个此前未被认识的调控网络，该网络将 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）代谢与蛋白酶介导的细胞过程以及 UDP - 葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）的转运联系起来。这种相互作用为在开发针对隐球菌病的增强治疗策略中，靶向核苷酸糖代谢和蛋白酶调节奠定了基础。
