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为解决脊灰疫苗接种后病毒传播风险评估及免疫策略优化问题，研究人员开展了不同序贯免疫程序下，Sabin 株灭活脊灰疫苗（IPV）与口服减毒脊灰疫苗（OPV）接种后脊髓灰质炎病毒排出的研究，发现病毒排出规律及突变特征，为优化免疫策略提供依据。
在全球致力于消灭脊髓灰质炎（脊灰）的征程中，脊灰疫苗发挥着至关重要的作用。自 1988 年全球消灭脊灰行动开展以来，脊灰发病率大幅下降，但挑战依旧存在。目前，各国主要采用全剂量灭活脊灰疫苗（IPV）或 IPV - 口服减毒脊灰疫苗（OPV）序贯免疫程序。OPV 虽能诱导黏膜免疫，有效预防病毒传播，但它存在基因不稳定的问题，疫苗株在肠道内复制时可能发生变异，甚至恢复神经毒力，引发疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（VDPV）疫情 。近年来，VDPV 病例数远超野生脊灰病毒（WPV）病例数，给脊灰防控带来巨大压力。同时，IPV 虽安全性高，却在诱导肠道免疫方面表现欠佳。在这样的背景下，深入研究不同 IPV - OPV 序贯免疫程序下，OPV 接种后脊髓灰质炎病毒的排出情况及基因多样性，对制定科学合理的免疫策略、推动全球消灭脊灰目标的实现至关重要。
中国医学科学院医学生物学研究所等机构的研究人员开展了相关研究。他们的研究成果发表在《npj Vaccines》上，为脊灰防控提供了重要的理论依据和实践指导。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 样本采集与处理：招募 1200 名 2 月龄健康婴儿，随机分为 6 组，按照不同序贯免疫程序接种疫苗。在接种过程中，多次采集婴儿粪便样本，并进行妥善处理保存。
- 病毒分离与鉴定：利用人横纹肌肉瘤（RD）细胞系和表达人脊灰病毒受体的转基因小鼠细胞系（L20B）分离脊髓灰质炎病毒，通过中和试验确定病毒血清型。
- 基因测序与分析：选取部分病毒阳性样本进行全基因组高通量测序，分析病毒基因变异情况，并对突变位点、频率等进行统计分析。
下面来看具体的研究结果：
- 病毒排出婴儿数量：研究共收集 802 份粪便样本，成功分离出 249 份脊髓灰质炎病毒阳性样本。接种 OPV 后，超 80% 首次接种 bOPV 或 tOPV 的婴儿粪便样本病毒检测呈阳性，第 7 天阳性率较高，之后逐渐下降，但仍有超 10% 婴儿持续排毒数周，且第二次接种 bOPV 后的排毒率显著低于首次接种。
- 不同血清型病毒排出情况：各序贯免疫组不同血清型病毒排出率在首次接种 bOPV 或 tOPV 后 7 天内达到峰值，随后逐渐下降。1 型病毒在多数组第 7 天排出率低于 60%，第 28 天低于 20%；2 型病毒仅在含 tOPV 的两组中出现，首次接种 tOPV 后第 7 天排出率超 60%，第 14 天迅速下降 ；3 型病毒在部分组的排出率高于其他组，且 tOPV 去除 2 型病毒后，3 型病毒排出率略有上升。不同免疫程序组间，1 型病毒排出率差异不显著，2sIPV + 1tOPV 组 3 型病毒首次接种 OPV 后的排出率较 1sIPV + 2bOPV 组显著降低 。
- 阳性粪便样本测序结果：对各免疫组 20 份病毒阳性样本测序，获得 61 条高质量基因序列。序列分析显示，不同序贯免疫组病毒突变位点分布于整个基因组。1 型和 3 型病毒在 5’非编码区（5’NCR）、2C、3A、3C 和 3D 区域突变频率较高，2 型病毒在 5’NCR、VP1 和 3D 区域突变频率较高。
- 排毒株突变热点特征：研究确定了各型排毒株的突变热点。1 型有 nt480、nt525 等 5 个突变热点；2 型有 nt481、nt2908 等突变位点；3 型有 nt472、nt2034 等 3 个突变热点。不同免疫程序组间，1 型病毒在部分位点突变数存在差异，如 1sIPV + 2bOPV 组和 2sIPV + 1bOPV 组在 nt525 位点 。
- 体液免疫和肠道黏膜免疫对病毒排出的影响：检测发现，血清中和抗体与病毒排出及排毒持续时间无显著差异。肠道黏膜免疫方面，1 型病毒阴性婴儿在部分时间点的脊髓灰质炎特异性肠道黏膜 IgA 水平显著高于阳性婴儿；2 型病毒阳性婴儿在多次接种后，其特异性肠道黏膜 IgA 水平低于阴性婴儿；3 型病毒阳性和阴性婴儿的特异性肠道黏膜 IgA 水平相似。
研究结论和讨论部分指出，当前全球多数麻痹型脊灰病例由 OPV 病毒排出所致，检测 OPV 免疫后病毒排出及环境监测对消灭脊灰意义重大。本研究中不同免疫程序影响病毒排出，首次接种 OPV 后 7 天内排出率达峰值，随后下降，且 bOPV 剂量增加会缩短排毒期，这与国外临床试验结果相符 。不同血清型病毒排出存在差异，3 型病毒排出持续时间更长、排出率更高，可能与肠道内复制效率、诱导的黏膜免疫反应强度及不同血清型病毒间的相互作用有关。
从基因变异角度看，疫苗衍生脊髓灰质炎病毒基因组突变可能导致神经毒性逆转，不同血清型病毒突变模式不同，且存在突变热点，这些热点突变多为非同义突变，影响病毒结构和功能 。虽然目前 OPV 序贯免疫接种者粪便分离株与 VDPV 仍有进化差距，但 2IPV + bOPV 序贯免疫程序不能完全阻止 VDPV 出现。
基于上述研究结果，研究人员提出了优化免疫策略的建议。考虑到 3 型病毒的特点，脊髓灰质炎病毒输入风险低且目前使用 bOPV 的国家，可考虑转换为单价 1 型 OPV（mOPV1） 。同时，鉴于首次接种 OPV 后 7 天病毒排出率高，且 IPV 可增强曾接种 OPV 儿童的黏膜免疫，建议将目前的 2IPV + 2bOPV 序贯免疫程序的第四剂 bOPV 替换为 IPV，采用 “三明治” 免疫策略（2IPV + bOPV + IPV），以减少 OPV 病毒排出，增强对 2 型病毒的体液免疫 。此外，由于 Sabin 株 IPV 在安全性、免疫原性等方面表现良好，世界卫生组织鼓励使用 Sabin 减毒株生产 IPV。
这项研究系统地揭示了不同 IPV - OPV 序贯免疫程序下脊髓灰质炎病毒的排出规律和基因变异特征，为全球消灭脊灰行动中免疫策略的优化提供了科学依据，对推动脊灰防控工作具有重要的现实意义。不过，研究也存在局限性，如仅监测了 OPV 免疫后三周的病毒排出情况，未检测粪便样本病毒量等，后续研究可在此基础上进一步深入探索。
