靶向 USP14-IMP2-CXCL2 轴：增强胃癌抗 PD-1 治疗疗效的新策略

为解决胃癌（GC）抗 PD-1 治疗耐药难题，研究人员开展相关研究。发现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中 USP14-IMP2-CXCL2 轴可招募髓源抑制细胞（MDSCs）致耐药，靶向干预 USP14 能增敏，为提升抗 PD-1 疗效提供新策略。

　　抗 PD-1 治疗耐药是胃癌（GC）治疗面临的重大挑战。研究发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的 USP14-IMP2-CXCL2 轴通过招募髓源抑制细胞（MDSCs）导致耐药。从无法手术、拟接受抗 PD-1 治疗的胃癌患者获取内镜活检样本，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析显示，治疗耐药病例中 USP14⁺ TAMs 的比例更高，且 USP14 与 TAMs 的免疫抑制表型相关。临床数据表明，USP14⁺ TAMs 浸润增加的胃癌样本中，CD8⁺ T 细胞减少，MDSCs 浸润增多。体内实验进一步证实，USP14⁺ TAMs 促进胃癌对抗 PD-1 治疗耐药，减少 CD8⁺ T 细胞浸润，显著增加 MDSCs 浸润。尤其是，USP14⁺ TAMs 通过分泌 CXCL2，显著促进 MDSCs 向胃癌微环境募集。机制上，USP14 通过去泛素化稳定 m6A 阅读器 IMP2，进而增强 CXCL2 的表达与分泌。相反，E3 连接酶 RNF40 通过增加 IMP2 的泛素化促进其降解，USP14 和 RNF40 动态平衡 IMP2 的蛋白丰度。动物实验显示，靶向干预 USP14 显著增强胃癌对抗 PD-1 治疗的敏感性。该研究全面探索了 USP14 在 TAMs 中的致癌作用，为通过抑制 USP14/IMP2/CXCL2 信号轴增强胃癌抗 PD-1 治疗疗效提供了新策略。