探索坦桑尼亚镰状细胞病患者羟基脲反应相关的药物遗传学因素：基因组医学视角

【编辑推荐】针对撒哈拉以南非洲地区镰状细胞病(SCD)治疗难题，研究人员通过基因组医学方法，探究了148例患者对羟基脲(HU)反应的遗传机制。研究发现CYP2C9、KLF10等13个基因位点与疗效显著相关，首次揭示ARG2、SAR1A等新型靶点，为SCD个体化治疗提供分子依据。

　　

在撒哈拉以南非洲，镰状细胞病(SCD)仍是严峻的公共卫生挑战。尽管该病被发现已逾百年，但有效疗法的研发与普及进展缓慢。作为SCD核心治疗药物，羟基脲(HU)虽能改善临床结局，约30%患者却出现治疗抵抗——遗传因素可能是关键诱因。

这项针对148名坦桑尼亚SCD患者的研究，系统分析了13个与HbF合成及药物代谢相关的基因位点：包括MYB、HBB、HBG₁/HBG₂等血红蛋白调控基因，以及CYP2C9、CYP2E1等药物代谢酶基因。结果显示，CYP2C9 * 3变异体携带者对HU敏感性显著提升(p<0.01)，而BCL11A增强子区域的SNP rs1427407则与治疗抵抗强相关。

研究亮点在于：

1. 首次发现ARG2(精氨酸酶2)启动子区变异通过影响一氧化氮通路调控HU疗效
2. 基因互作网络揭示KLF10-SAR1A分子模块可能通过TGF-β信号通路影响HbF水平
3. NOS1(神经元型一氧化氮合酶)表达量与HU剂量需求呈负相关(r=-0.42)

这些发现不仅阐明了HU疗效差异的遗传基础，更为开发基于药物基因组学的SCD精准治疗方案提供了重要靶点。特别是对资源有限地区，基因检测指导的HU剂量优化具有显著临床价值。