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为探究围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）联合顺铂为基础的新辅助化疗（NAC）治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的疗效，研究人员开展了 NIAGARA 试验。结果显示，度伐利尤单抗联合治疗显著改善患者无事件生存期和总生存期，为 MIBC 治疗带来新突破。
NIAGARA 试验评估了度伐利尤单抗（一种程序性死亡配体 1 抑制剂，PD-L1 inhibitor）联合新辅助化疗（NAC），后续进行根治性膀胱切除术（RC），以及辅助使用度伐利尤单抗治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的疗效。在这项 3 期开放性研究中，1063 名患者被随机分配接受联合治疗方案或仅接受新辅助化疗加根治性膀胱切除术。
共同主要终点是无事件生存期（EFS）和病理完全缓解率（pCR）。无事件生存期被定义为出现进展性疾病导致无法进行根治性膀胱切除术、未能按计划进行根治性膀胱切除术、根治性膀胱切除术后复发，或任何原因导致的死亡，α 分配为 4.9%。病理完全缓解被定义为 ypT0N0M0，α 分配为 0.1%。关键次要终点是总生存期（OS）、无转移生存期（MFS）和疾病特异性生存期（DSS）。与其他试验不同，疗效分析是在意向性治疗（ITT）人群中进行的。
NIAGARA 试验招募的患者群体多样且风险相对较高：35% 为非白人，40% 患有 T2N0 期疾病（按方案设定上限），60% 患有 T3/T4 期疾病，5% 淋巴结阳性，15% 为混合组织学类型。重要的是，NIAGARA 试验纳入了肌酐清除率（CrCl）低至 40 mL/min 的患者，这比传统的 Galsky 标准（CrCl 60 mL/min）更宽松，并且允许使用分剂量顺铂（第 1 天和第 8 天 35 mg/m2）与吉西他滨（GC）联合治疗。鉴于分剂量吉西他滨 - 顺铂方案在常规实践中的耐受性和越来越广泛的应用，NIAGARA 试验的设计显著拓宽了顺铂的适用标准，使结果更具普遍性。
基线特征在两组间平衡良好，新辅助化疗的完成率（约 75%）和根治性膀胱切除术的完成率（约 85%）相似。然而，只有 72% 的患者开始辅助使用度伐利尤单抗，只有 54% 的患者完成了全部 8 个周期（中位周期数为 8，范围 1 - 8），这凸显了在大型手术后进行辅助治疗长期存在的挑战。在对照组中，只有少数患者接受了辅助免疫检查点抑制剂治疗，因为在研究入组时这并非标准治疗方案。
经过 42.3 个月的中位随访，围手术期使用度伐利尤单抗显著改善了患者 24 个月的无事件生存期（风险比 [HR] 0.68，95% 置信区间 [CI] [0.56, 0.82]；P < 0.001）和总生存期（HR 0.75，95% CI [0.59, 0.93]；P = 0.01）。无转移生存期（HR 0.67，95% CI [0.54, 0.83]；P < 0.001）和疾病特异性生存期（HR 0.69，95% CI [0.52, 0.91]；P = 0.008）也有所改善。
在病理完全缓解率方面，初步分析显示使用度伐利尤单抗的患者比例更高（33.8% 对比 25.8%）；然而，病理完全缓解率未达到预先设定的 0.1% 的显著性 α 阈值（P = 0.0038）。随后的重新分析，纳入了数据截止后额外的 59 个样本和 28 个经中心审查的病理完全缓解病例，报告使用度伐利尤单抗组的病理完全缓解率为 37.3%，对照组为 27.5%（P = 0.0005）。
围手术期使用度伐利尤单抗在病理完全缓解和非病理完全缓解的患者中均改善了无事件生存期，并且可能改善了总生存期，这与转移性疾病情况下的研究结果相似。JAVELIN Bladder 100 试验表明，无论对先前铂类化疗的反应类型如何（包括完全缓解），维持使用阿维鲁单抗都具有生存获益。同样，CheckMate - 901 试验显示，在吉西他滨 - 顺铂方案中加入纳武利尤单抗可提高完全缓解率（21.7% 对比 11.8%），并显著延长完全缓解的持续时间（37.1 个月对比 13.2 个月），从而带来总生存期的获益。
重要的是，使用度伐利尤单抗的治疗组没有出现新的安全问题、手术延迟或手术并发症发生率增加的情况。然而，临床医生应警惕免疫相关的不良事件，因为一小部分患者即使在治疗结束后，也可能会经历严重且持续的长期免疫治疗并发症。
NIAGARA 试验将免疫检查点抑制剂更早地整合到新辅助治疗阶段，标志着肌层浸润性膀胱癌治疗管理的显著转变。与仅关注根治性膀胱切除术后高危残留疾病的辅助免疫检查点抑制剂试验不同，NIAGARA 试验将免疫检查点抑制剂的使用扩展到所有计划接受新辅助吉西他滨 - 顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者，无论根治性膀胱切除术后的高危病理情况如何。该试验的一个重要经验是，术前需要采用多学科协作的方法，即使对于基线肾功能受损（肌酐清除率 40 mL/min）的患者，也应尽早转诊至医学肿瘤科。这可能会增加新辅助治疗的使用率，并改善更广泛的肌层浸润性膀胱癌患者的预后。
虽然吉西他滨 - 顺铂方案是全球最常用的治疗方案，但在这种情况下，另一种重要的新辅助治疗方案是剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂（ddMVAC）。NIAGARA 试验重新引发了关于最佳新辅助化疗方案的争论，尽管主要结论是，无论采用何种方案，以顺铂为基础的新辅助化疗仍然是标准治疗方案。
2 期 SWOG S1314 新辅助化疗试验比较了 4 个周期的剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案和吉西他滨 - 顺铂方案，发现两者在病理完全缓解率（约 30%）、无事件生存期或总生存期方面没有显著差异。在 3 期 VESPER 围手术期试验中，500 名患者被随机分配接受 6 个周期的剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案或 4 个周期的吉西他滨 - 顺铂方案，尽管 6 个周期并非标准治疗方法。虽然新辅助剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案提高了病理完全缓解率（42% 对比 36%）和 5 年总生存期（66% 对比 57%；HR 0.71），但也存在一些问题。在意向性治疗人群中的主要终点，即 3 年无进展生存期（PFS）并未达到（64% 对比 56%；P = 0.066）。VESPER 试验中比 NIAGARA 试验更高的病理完全缓解率，可能反映了前者是对可评估根治性膀胱切除术的人群进行分析，而非意向性治疗人群分析，同时前者 T2N0 期疾病患者比例更高，并且不同试验在经尿道切除术和病理完全缓解评估方面存在差异。尽管 VESPER 试验招募的患者身体状况更好，基线肾功能符合新辅助化疗的典型标准，但只有 60% 的患者完成了全部 6 个周期的剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案，而吉西他滨 - 顺铂组为 84%，这凸显了剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案仅适用于经过高度筛选的健康患者群体。
对于接受剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案治疗后进行根治性膀胱切除术的患者，目前尚不清楚对于高危残留疾病添加辅助纳武利尤单抗是否能获得与 NIAGARA 试验相当的生存获益。虽然这种仅在辅助阶段使用免疫检查点抑制剂的方法可能有助于避免一些低危疾病患者的过度治疗，但剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂方案的耐受性仍然是一个问题，并且并非所有高危患者在手术后都能接受辅助免疫检查点抑制剂治疗。
淋巴结阳性的肌层浸润性膀胱癌的管理需要仔细考量。虽然在 NIAGARA 试验中这部分患者的代表性不足，但由于疾病复发率高，淋巴结阳性的患者可能尤其受益于化疗免疫治疗方法。在 CheckMate - 901 试验中，仅有淋巴结转移的患者在接受吉西他滨 - 顺铂加纳武利尤单抗治疗后，显示出显著更高的缓解率（81.5% 对比 64.3%）、更长的中位无进展生存期（30.5 个月对比 8.8 个月；HR 0.38）和改善的总生存期（46.3 个月对比 24.9 个月；HR 0.58）。基于 NIAGARA 试验的结果，这些获益可能也适用于肌层浸润性膀胱癌患者。
NIAGARA 试验引发了关于度伐利尤单抗在新辅助和辅助治疗阶段相对贡献的重要问题。虽然度伐利尤单抗使达到病理完全缓解的患者受益，但尚不清楚这一结果主要是由新辅助阶段还是辅助阶段驱动的，也不清楚这两个阶段是否都有必要。未来的研究可能会探索针对达到病理完全缓解的患者的降阶梯治疗策略，或者针对未出现肿瘤降期的患者的替代辅助治疗方法。循环肿瘤 DNA 正在 IMvigor011（NCT04660344）和 MODERN（NCT05987241）研究中作为基于免疫检查点抑制剂治疗的预测生物标志物进行研究，这可能有助于指导更个性化的治疗方法。
几项 3 期试验正在探索肌层浸润性膀胱癌的其他联合治疗方案，包括新辅助化疗加帕博利珠单抗（KEYNOTE - 866，NCT03924856）、新辅助化疗加纳武利尤单抗和吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）抑制剂甲磺酸林罗多司他（ENERGIZE，NCT03661320），以及恩杂鲁胺维达汀加免疫检查点抑制剂（VOLGA，NCT04960709；EV - 303/KEYNOTE - 905，NCT03924895；和 EV - 304/KEYNOTE - B15，NCT04700124）。这些试验有望进一步完善肌层浸润性膀胱癌的治疗模式，最终可能取代 NIAGARA 试验中的治疗方案。
尽管在 NIAGARA 试验中强制要求进行根治性膀胱切除术，但越来越多的证据表明，在经过仔细筛选的患者中，保留膀胱的治疗可以达到相似的治疗效果，并且通常更受患者青睐。值得注意的是，在 NIAGARA 试验中有 6% - 7% 的患者拒绝进行根治性膀胱切除术，尽管他们的治疗结果尚未报告。最近的 2 期试验，如 HCRN GU16 - 257（吉西他滨 - 顺铂加纳武利尤单抗）和 RETAIN - 2（剂量密集型甲氨蝶呤 / 长春碱 / 多柔比星 / 顺铂加纳武利尤单抗），已经显示出基于免疫检查点抑制剂的联合治疗方案在特定患者中促进保留膀胱治疗的潜力。随着全身治疗的不断改善和病理完全缓解率的提高，未来的研究应纳入保留膀胱的治疗方法，以优化肌层浸润性膀胱癌患者的治疗结果和生活质量。
