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为解决变形链球菌（Streptococcus mutans）引发龋齿问题，研究人员开展针对其葡糖基转移酶（GTFs）抑制剂的研究。结果显示，所测化合物结合稳定，Compound V 亲和力最强。该研究为研发抗龋齿药物提供理论依据。
在全球范围内，龋齿是一种极为常见的慢性口腔疾病，它就像一个隐藏在口腔里的 “小恶魔”，悄无声息地侵蚀着人们的牙齿健康。龋齿主要由生物膜介导的细菌感染引起，而变形链球菌作为主要的致龋菌，在这个过程中扮演着 “主力军” 的角色。变形链球菌能利用葡糖基转移酶（GTFs）将蔗糖代谢为复杂的葡聚糖，这些葡聚糖就像 “胶水” 一样，帮助细菌附着并形成生物膜，进而破坏牙齿结构。
目前，针对龋齿的治疗手段存在诸多问题。传统的菌斑去除方法效果有限，而广泛使用的抗菌物质，如氯己定，虽然能抑制菌斑形成，但会导致牙齿染色和味觉改变；氟化物盐虽能强化牙釉质、抑制细菌代谢，可长期使用也有一定局限性；抗生素则面临着耐药性和非选择性的难题。此外，一些天然产物和小分子虽有抗生物膜活性，但在选择性和耐药性方面也不尽人意。因此，寻找更有效、更具选择性的抗龋齿策略迫在眉睫。
为了攻克这些难题，来自国际化学与生物科学中心（International Center for Chemical and Biological Sciences）等研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们以之前发现的 GTFs 抑制剂为研究对象，运用计算模拟的方法，深入探究这些抑制剂与 GTFs 的结合模式和作用机制。
研究人员主要运用了密度泛函理论（DFT）、分子对接和分子动力学模拟等关键技术方法。通过 DFT 对化合物进行几何优化和量子化学计算，分析其电子结构和反应活性；利用分子对接评估配体在蛋白质结合位点的潜在构象和结合分数；借助分子动力学模拟从原子层面洞察抑制剂与蛋白质的结合相互作用，包括结构稳定性、动力学变化等。
研究结果
- 密度泛函理论（DFT）分析：对化合物（I - VI）进行 DFT 优化，Compound III 稳定性最高，其最小化能量为 - 1307334.77 kcal/mol。通过前沿分子轨道分析发现，Compounds I 和 IV 硬度值最小、柔软度值最大，反应活性高，可能是较强的抑制剂。同时，HOMO - LUMO 能级差等参数也表明了化合物与受体结合的可能性。
- 分子对接模拟：所有测试化合物对 GTFs 都有较强的结合亲和力，对接分数在 - 7.27 至 - 6.33 kcal/mol 之间。这些化合物与蛋白质形成了多种相互作用，如 Asp588、Asp593 等多个氨基酸残基参与了氢键形成，Trp517、Leu482 等残基存在疏水接触，这些相互作用共同维持了复合物的稳定性。除 Compound I 的生物膜抑制率为 76% 外，其他化合物均达 80%，且 Compound I 的抗菌活性优于部分化合物。
- 分子动力学模拟
- 均方根偏差（RMSD）：RMSD 用于评估蛋白质构象的稳定性，数值越小越稳定。Compound VI 的平均 RMSD 值为 2.07±0.30 ?，与阳性对照阿卡波糖（Acarbose）相似，稳定性高；Compounds III 和 V 的平均 RMSD 值分别为 2.06±0.38 ? 和 2.07±0.30 ?，也表现出良好的稳定性。
- 回转半径（Radius of gyration）：该参数反映蛋白质的折叠状态，数值越低结构越紧凑稳定。Compound I 和 III 与蛋白质结合时，平均回转半径分别为 32.49±0.28 ? 和 32.98±0.23 ?，比阿卡波糖更紧凑；Compound II 的平均 Rg 值为 33.48±0.36 ?，结构相对松散。
- 均方根波动（Root mean square fluctuations，RMSF）：计算蛋白质 C - alpha 原子的 RMSF 评估内部动力学，发现所有复合物结合模式相似，且结合化合物后蛋白质活性位点更稳定，测试化合物的平均波动均与阿卡波糖相近。
- MM/PBSA 计算结合自由能：通过 MM/PBSA 方法计算结合自由能，Compound V 的亲和力最高，为 - 24.20 kcal/mol。能量分解分析表明，非静电相互作用（范德华力和静电相互作用）对结合起积极作用，而极性项通常不利。同时，发现 Arg475、Asp481 等多个残基对配体结合贡献显著。
- 主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）和自由能景观（Free Energy Landscape，FEL）：PCA 分析显示，Compound II 结合的 GTFSI 在 PC1 轴上变异性最大，Compound I 结合引发 PC2 轴显著结构变化；Compound III 和 V 结合时，在 PC1 和 PC2 轴上呈现全局最小和稳定的主成分，限制了蛋白质的内在灵活性。
研究结论与讨论
该研究通过多种计算模拟方法，详细阐述了变形链球菌 GTFs 抑制剂的结合模式和作用机制。所有测试化合物都表现出稳定的结合，能与活性位点关键残基相互作用，限制靶位点的移动。其中，Compound V 对 GTFSI 的亲和力最强，各项稳定性参数和能量计算结果都支持其高效的结合能力。
这项研究为理解生物膜抑制的分子基础提供了重要依据，为后续抗龋齿药物的研发搭建了一个计算框架。不过，研究也存在一定局限性，如分子对接和分子动力学模拟在模拟酶 - 抑制剂相互作用的动态特性和长期构象变化方面存在不足，且化合物对 GTFs 的直接酶抑制作用还需进一步实验验证。未来，建议通过体外和体内实验对这些抑制剂进行验证，并探索结构修饰以优化其结合亲和力和特异性，同时结合机器学习模型加速新型抗生物膜药物的发现，有望为预防龋齿提供更有效的治疗策略。
