编辑推荐：
本文聚焦慢性自发性荨麻疹（CSU）治疗难题，评估 rilzabrutinib（一种口服可逆共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，BTKI）疗效与风险。研究发现，1200mg/d 的 rilzabrutinib 能显著缓解症状，且安全性良好，为抗组胺药难治性 CSU 患者带来新希望。
研究背景
慢性自发性荨麻疹（CSU）是一种常见的炎症性皮肤病，患者会自发出现瘙痒性风团、血管性水肿或两者兼有，持续时间超 6 周且无明确外部诱因。其发病机制尚未完全明晰，一般认为是皮肤肥大细胞通过多种机制激活和脱颗粒，释放组胺等炎症介质所致。目前已知至少存在两种亚型，即 I 型自身免疫性 CSU（由针对自身抗原如甲状腺过氧化物酶（TPO）的免疫球蛋白 E（IgE）自身抗体引发）和 IIb 型自身免疫性 CSU（由针对 IgE 或 Fcε 受体 1（FcεRI）的肥大细胞激活 IgG 自身抗体介导）。
CSU 给患者带来沉重负担，影响睡眠、身心健康以及学习和工作表现。一线治疗药物为第二代 H1- 抗组胺药，但约半数成年患者对标准剂量的 H1- 抗组胺药治疗无效。二线治疗将 H1- 抗组胺药剂量提升至标准剂量的 4 倍，成功率仅 45% - 55%，且会增加嗜睡等不良反应。奥马珠单抗（omalizumab）作为抗 IgE 单克隆抗体疗法，虽对部分 H1- 抗组胺药治疗无反应的患者有效，但许多患者，尤其是 IIb 型自身免疫性 CSU 患者，对其反应不足，因此 CSU 的治疗手段有限。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在多种免疫细胞（如肥大细胞、B 细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞）中表达，参与肥大细胞和嗜碱性粒细胞中 IgE 和 IgG 介导的信号传导，在自身反应性 B 细胞发育和自身抗体产生中可能也发挥着作用，被视为 CSU 潜在的治疗靶点。不过，一些获批用于治疗 B 细胞恶性肿瘤的第一代 BTK 抑制剂（BTKIs）存在罕见但严重的脱靶不良反应，如出血、血细胞减少、心律失常和感染等。因此，研发高选择性、低不良反应的 BTKIs 用于自身免疫性疾病（包括 CSU）治疗成为趋势。Rilzabrutinib 是新一代口服可逆共价 BTKI，具有高靶向特异性，能作用于固有免疫和适应性免疫细胞的多条通路，其可逆结合特性有望改善不良反应（AE）情况。
研究方法
本研究为一项为期 52 周的 2 期随机临床试验，包含 12 周的双盲、安慰剂对照、多中心剂量探索阶段，用于评估 rilzabrutinib 治疗成人中重度 CSU（经 H1- 抗组胺药治疗后仍有症状）的疗效和不良反应，之后为 40 周的开放标签扩展阶段。研究遵循国际准则（如《赫尔辛基宣言》），经机构审查委员会 / 独立伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书，并遵循《临床试验报告统一标准》（CONSORT）进行报告。
筛选期最长 28 天，符合条件的患者按 1:1:1:1 随机分组，分别接受每晚 1 次 400mg（400mg/d）、每日 2 次 400mg（800mg/d）、每日 3 次 400mg（1200mg/d）的口服 rilzabrutinib 或匹配安慰剂治疗，为期 12 周。随机分组借助中央交互式响应技术系统进行，由赛诺菲（Sanofi）集中生成随机干预试剂盒编号列表。患者在研究期间继续接受已有的标准护理背景治疗，可使用批准的长效 H1- 抗组胺药，剂量最高可达推荐剂量的 4 倍。研究过程中，研究者和患者均处于盲态，随机分组按地理区域和既往奥马珠单抗使用情况进行分层。
入选患者年龄需在 18 - 80 岁，筛查前确诊 CSU 至少 3 个月，且在筛查前任何时间连续 6 周出现瘙痒和风团，即便使用 H1- 抗组胺药。筛查时，患者需正在使用研究定义的 H1- 抗组胺药治疗 CSU，且随机分组前 7 天内每周荨麻疹活动评分（UAS7）达到 16 分及以上、每周瘙痒严重程度评分（ISS7）达到 8 分及以上。未曾使用过奥马珠单抗或使用奥马珠单抗后症状控制不佳（即经研究者判定，每 4 周注射 300mg 奥马珠单抗至少 3 个月后，CSU 症状仍未得到充分控制，并记录在患者病历中）的患者可参与研究。主要排除标准包括存在除 CSU 外明确的慢性荨麻疹潜在病因，或患有可能干扰研究结果评估的非 CSU 皮肤疾病等。
研究通过评估 ISS7 和 UAS7 来衡量 rilzabrutinib 的疗效。根据地理区域不同，主要终点和次要终点有所差异。在美国及美国参考国家（如阿根廷、智利、韩国、中国台湾），主要终点为第 12 周 ISS7 相对于基线的变化；在非美国参考国家（如加拿大、德国、希腊、意大利、日本、荷兰、波兰、西班牙），主要终点为第 12 周 UAS7 相对于基线的变化。此外，还设定了多个次要终点，如第 4 周 UAS7 相对于基线的变化、第 12 周每周风团严重程度评分（HSS7）相对于基线的变化、第 12 周疾病得到良好控制（UAS7 ≤ 6）的患者比例、第 12 周治疗完全缓解（UAS7 = 0）的患者比例等。探索性终点包括基线时有血管性水肿的患者每周血管性水肿活动评分（AAS7）随时间的变化，以及 UAS7、ISS7 和 HSS7 随时间的变化。研究还预先设定了亚组分析，根据基线人口统计学和疾病特征定义亚组。在双盲期，第 12 周前采集血液样本，评估多种 CSU 生物标志物（如可溶性 Mas 相关 G 蛋白偶联受体 X2（sMRGPRX2）、IgG 抗 TPO、IgG 抗 FcεRI、IgG 抗 IgE 和白细胞介素 - 31（IL - 31））相对于基线的变化。同时，评估不良反应、实验室变量、生命体征和心电图结果，所有不良反应均依据《监管活动医学词典》（MedDRA）27.0 版进行编码。
研究预计每组 38 名患者，使用双侧 t 检验，显著性阈值 α < 0.05 时，有大约 80% 的把握检测到 rilzabrutinib 组和安慰剂组之间 0.71 或更高的效应量，该样本量估计适用于 ISS7 和 UAS7 终点。疗效的主要分析在未曾使用过奥马珠单抗的人群中按患者随机分配的干预组进行，补充疗效分析在意向性治疗（ITT）人群（包括所有随机分组患者，即未曾使用过奥马珠单抗和使用奥马珠单抗后效果不佳的患者）中进行。ITT 人群分析和次要终点分析未进行多重性调整。因疗效不佳停止研究干预后的缺失数据采用最不利观察结转法进行插补，其他缺失数据采用多重填补法。对生物标志物进行描述性统计分析。所有不良反应分析基于安全人群（包括所有至少接受 1 剂研究干预的随机分组患者）按患者接受的干预组进行。研究使用 SAS 9.4 软件进行统计分析。
研究结果
共 160 名患者（143 名未曾使用过奥马珠单抗，17 名使用奥马珠单抗后效果不佳）参与研究并被随机分配到不同治疗组：400mg/d 的 rilzabrutinib 组 38 人（占 23.8%）、800mg/d 的 rilzabrutinib 组 41 人（占 25.6%）、1200mg/d 的 rilzabrutinib 组 41 人（占 25.6%）、安慰剂组 40 人（占 25.0%）。160 名随机分组患者中，142 人（88.8%）完成了双盲期。全体患者的平均（标准差）年龄为 44.1（13.4）岁，女性占 112 人（70.0%）。各治疗组间基线人口统计学和疾病特征基本均衡，主要分析人群（未曾使用过奥马珠单抗的患者）与 ITT 人群（未曾使用过奥马珠单抗和使用奥马珠单抗后效果不佳的患者）相似。
在主要分析人群中，rilzabrutinib 1200mg/d 达到了预先设定的主要终点，显著改善了 CSU 的主要疾病指标。与安慰剂相比，第 12 周时，通过 ISS7 评估的瘙痒症状（最小二乘（LS）平均差异为 - 3.44，95% 置信区间为 - 6.25 至 - 0.62）和通过 UAS7 评估的瘙痒和风团综合评分（LS 平均差异为 - 6.75，95% 置信区间为 - 12.23 至 - 1.26）均有显著临床改善。存在剂量反应关系，800mg/d 的 rilzabrutinib 在这些终点上呈现积极趋势，而 400mg/d 的 rilzabrutinib 与安慰剂相比无治疗差异。ITT 人群中也观察到类似结果。
rilzabrutinib 1200mg/d 在大多数次要终点上也表现出色。第 12 周时，与安慰剂相比，通过 HSS7 评估的风团严重程度得到改善（LS 平均差异为 - 3.24，95% 置信区间为 - 6.08 至 - 0.39）。第 4 周时，与安慰剂相比，UAS7 相对于基线的变化具有名义上的显著性和临床意义（LS 平均差异为 - 6.60，95% 置信区间为 - 11.22 至 - 1.97），表明瘙痒和风团症状改善迅速。此外，第 12 周时，1200mg/d 的 rilzabrutinib 治疗组中疾病得到良好控制（UAS7 ≤ 6）的患者比例高于安慰剂组（12 人（34.3%）对 4 人（11.1%）；反应差异为 20.3%，95% 置信区间为 1.9% 至 38.8%），疾病完全控制（UAS7 = 0）的患者数量在数值上也更多（7 人（20.0%）对 4 人（11.1%）；反应差异为 6.9%，95% 置信区间为 - 9.4% 至 23.1%）。次要终点和主要终点一样，均呈现剂量反应关系，ITT 人群中也有类似发现。
探索性终点进一步显示，rilzabrutinib 1200mg/d 治疗后，风团、瘙痒症状改善迅速，对血管性水肿这一难治性症状也有快速改善。从第 1 周开始，ISS7、UAS7、HSS7 和 AAS7 相对于安慰剂就有明显改善，且持续改善。
亚组分析表明，无论基线特征（如年龄、性别等）和疾病特征（如是否有血管性水肿病史、基线 IgE 水平等）如何，rilzabrutinib 1200mg/d 在第 12 周时相对于安慰剂均能有效降低 ISS7 和 UAS7。800mg/d 的 rilzabrutinib 在亚组分析中也有类似结果。
在 12 周的治疗过程中，rilzabrutinib 1200mg/d 降低了多种生物标志物水平。与安慰剂组相比，sMRGPRX2 和 IL - 31 的中位水平分别从基线降低了 22.8%（四分位间距（IQR）为 - 57.7% 至 - 6.4%）和 8.1%（IQR 为 - 22.3% 至 15.0%），而安慰剂组 sMRGPRX2 仅降低 4.5%（IQR 为 - 47.6% 至 59.0%），IL - 31 升高了 15.4%（IQR 为 - 11.1% 至 31.3%）。接受 rilzabrutinib 1200mg/d 治疗的患者组中，IgG 抗 TPO 和 IgG 抗 FcεRI 的中位水平分别下降 46.7%（IQR 为 - 69.0% 至 - 7.4%）和 38.7%（IQR 为 - 91.8% 至 162.9%），而安慰剂组 IgG 抗 TPO 仅降低 7.0%（IQR 为 - 62.4% 至 53.0%），IgG 抗 FcεRI 升高 14.2%（IQR 为 - 76.9% 至 202.4%）。第 12 周时，安慰剂组和 rilzabrutinib 1200mg/d 组的 IgG 抗 IgE 水平相似。
Rilzabrutinib 具有良好的风险效益比，未发现新的或与剂量相关的不良反应。800mg/d 和 1200mg/d 的 rilzabrutinib 治疗中，最常见的治疗期间出现的不良反应为腹泻和恶心，多为轻度，无严重不良反应报告。试验期间共发生 3 起严重不良反应（SAEs），均与 rilzabrutinib 无关：安慰剂组 1 名患者发生扁桃体周围脓肿；1200mg/d 的 rilzabrutinib 组 1 名患者在治疗中断后出现（加重的）荨麻疹，1 名患者在择期子宫手术中发生医源性损伤（需住院观察）。未报告死亡病例。有 4 例丙氨酸氨基转移酶升高超过正常上限 3 倍的情况，400mg/d 的 rilzabrutinib 组 2 例，800mg/d 和 1200mg/d 的 rilzabrutinib 组各 1 例，其中 3 例在继续使用 rilzabrutinib 治疗过程中恢复正常。未报告血细胞减少、出血或心房颤动等不良反应。
研究讨论
在本研究中，rilzabrutinib 首次用于评估治疗 H1- 抗组胺药难治性 CSU 的疗效和风险效益比。1200mg/d 的 rilzabrutinib 达到了主要终点和大多数次要终点，在第 12 周时，与安慰剂相比，在瘙痒、风团以及荨麻疹活动综合评分等所有疾病指标上均有临床意义的改善，还能快速控制血管性水肿症状，且在主要分析人群和 ITT 人群中结果一致。rilzabrutinib 1200mg/d 起效迅速，第 1 周时患者的瘙痒、风团和血管性水肿症状就有改善。亚组分析结果与主要分析一致，在难治性疾病标志物（如 IIb 型 CSU）的患者中，包括基线 IgE 水平低、基线嗜酸性粒细胞水平低和 BRA 结果阳性的患者，以及有血管性水肿的患者中，均观察到良好的治疗效果。虽然本试验中 BRA 结果阳性的患者数量较少，但该亚组的治疗效果与其他 BTKIs 的结果一致。这些发现初步表明，rilzabrutinib 的作用机制可能对现有治疗方法难以治愈的 CSU 亚型有效，包括 IIb 型 CSU。
治疗过程中观察到的临床改善与疾病活动相关生物标志物的减少相关，进一步支持了临床研究结果。Rilzabrutinib 作为 BTKI，作用于多种免疫机制，可减少致病性自身抗体产生（不消耗 B 细胞），降低 IgE 介导的嗜碱性粒细胞和肥大细胞激活，从而发挥快速和持续的抗炎作用。与之相符的是，rilzabrutinib 治疗降低了多种 CSU 相关生物标志物水平，包括与难治性 IIb 型 CSU 相关的两种自身抗体（IgG 抗 TPO 和激活肥大细胞的 IgG 抗 FcεRI），同时 sMRGPRX2 和 IL - 31 水平也有所下降。已有研究表明，sMRGPRX2 和 IL - 31 水平升高与 CSU 严重程度相关，MRGPRX2 在重度 CSU 患者的肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上高表达，可促进细胞脱颗粒；IL - 31 作为一种致痒细胞因子，由多种白细胞（包括肥大细胞）表达和释放，通过免疫细胞与神经元之间的信号连接促进瘙痒。这些生物标志物水平的降低可能通过间接机制实现，有待进一步探索。rilzabrutinib 在具有 IIb 型 CSU 特征的亚组中的疗效，以及相关生物标志物的下降，初步证明其可能是 I 型和 IIb 型 CSU 的有效治疗选择，而 IIb 型 CSU 用现有治疗方法较难治疗。
Rilzabrutinib 风险效益比良好，无剂量依赖性不良反应，严重不良反应极少。多数不良反应为轻度或中度。试验期间的 3 起严重不良反应均与 rilzabrutinib 无关。与其他 BTKIs 不同，rilzabrutinib 在试验的前 12 周未出现血细胞减少、出血和心房颤动等脱靶事件，这与 rilzabrutinib 在寻常型天疱疮和免疫性血小板减少症近期临床试验中的不良反应观察结果一致，可能得益于其相较于其他 BTKIs 更高的选择性和可逆性。rilzabrutinib 治疗组的感染率与安慰剂组相比未增加。
本研究为 rilzabrutinib 治疗 CSU 的所有疾病指标和亚型提供了初步证据，进一步支持了新一代 BTKI 在包括 CSU 在内的多种
