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这篇综述聚焦转铁蛋白受体（TfR），详细阐述了 TfR1、TfR2、TfR3（GAPDH）和 TfR4（cubilin）的结构、功能、在铁摄取中的作用及相关机制，有助于深入理解细胞铁代谢和铁稳态，为相关疾病研究提供重要参考。
TfR 在铁代谢中的关键地位
铁代谢紊乱影响全球数十亿人，研究体内铁代谢稳态机制对揭示相关疾病病理、开发干预手段至关重要。转铁蛋白受体（TfR）是细胞摄取铁的关键蛋白，其介导的转铁蛋白结合铁（Tf-Fe，也叫 holo-Tf）内吞作用，是多数细胞获取铁并跨越血脑屏障的主要途径。对 TfR 的研究推动了细胞铁摄取机制的探索，本文聚焦 TfR1、TfR2、TfR3（甘油醛 - 3 - 磷酸脱氢酶，GAPDH）和 TfR4（cubilin）的最新进展。
TFR1：细胞铁摄取的先锋
TfR1（CD71 或 TfRC）是一种 II 型跨膜糖蛋白，以同源二聚体形式存在，分子量 97kDa 。它在细胞内质网合成，经磷酸化和脂肪酰基修饰，分子结构包含短 N2H 末端胞质区域、单次跨膜区和大的胞外部分。胞外区含转铁蛋白结合位点和多个糖基化位点，这些位点对其功能意义重大，如 N - 连接糖基化位点突变会损害转铁蛋白结合活性。
Tf-Fe 摄取是多数细胞，尤其是发育中的红细胞获取铁的主要方式，该过程依赖 TfR1 数量，是细胞铁摄入的限速步骤，对防止铁过载意义非凡。TfR1 与 Tf 的结合受 pH 影响，在 pH7.4 时，优先结合 Tf-Fe；在胞内体低 pH 环境下，则结合脱铁转铁蛋白（apo-Tf）。此外，TfR1 还能与遗传性血色素沉着症蛋白 HFE 结合，降低对 Tf 的亲和力 。
Tf-Fe 摄取过程精细复杂，包含结合、内吞、酸化解离、还原、转运、代谢动员和回收七个步骤。在红细胞中，分拣衔接蛋白 3 和外泌体复合物组分 6 在 Tf-TfR1 复合物转运中发挥作用，可能在其他细胞也有类似功能。而且，TfR1 不仅介导 Tf-Fe 摄取，还能通过内吞作用摄取铁储存蛋白 H - 铁蛋白，不过其生理意义尚未明确。
TfR1 在疾病研究和治疗方面作用突出。它是多种病原体的进入受体，还参与抗 CD81 抗体的抗转移效应和流感病毒入侵机制。在脑部疾病治疗中，可利用 TfR1 增强抗体疗法跨血脑屏障的运输能力，也能开发基因载体用于脑部疾病治疗。另外，恶性细胞中 TfR1 表达增加，使其成为抗体介导癌症治疗的潜在靶点 。
TFR2：铁稳态的重要调节者
TfR2 是 89kDa 的 II 型跨膜糖蛋白，与 TfR1 胞外区有 45% 的同源性和 66% 的相似性，由位于人类 7 号染色体长臂的基因编码，表达两种转录本 TfR2α 和 TfR2β 。TfR2α 含胞质尾、跨膜域和大的胞外域，胞质尾有内吞作用的共有序列，跨膜域的半胱氨酸可能参与二聚化，胞外域含结合 Tf-Fe 的结构域 。其表达不受铁调节蛋白介导的过程调控，可能与细胞周期或增殖状态有关，受 GATA-1 等转录因子控制，还会被 CD81 诱导降解 。TfR2β 分布广泛但表达水平低，可能是胞内蛋白，目前对其转录 / 翻译调控机制了解甚少。
TfR2 在 Tf 结合和铁摄取功能上与 TfR1 相似，但对 Tf-Fe 的亲和力比 TfR1 低 25 - 27 倍。它不仅能将 Tf-Fe 运输到线粒体和呼吸复合物 I，还在控制铁调素（hepcidin）表达方面发挥关键作用。在血清 Tf-Fe 饱和度变化时，TfR2 与 HFE、HJV、BMPs 等相互作用，通过 BMP - SMAD 信号通路调节 hepcidin 表达，维持体内铁稳态 。此外，TfR2 还参与铁 - 红细胞生成的相互作用，在肝脏和造血系统中发挥不同功能，在破骨细胞、成骨细胞和巨噬细胞中也有相应作用。
TFR3（GAPDH）：铁摄取的应急响应者
金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌表达的细胞壁转铁蛋白结合蛋白被发现是 GAPDH，它是一种多功能蛋白，也是新型 TfR，在人和小鼠巨噬细胞表面表达，在缺乏 TfR1 和 TfR2 的细胞系及多种细胞类型中也有表达 。哺乳动物 GAPDH 是糖酵解酶，由四个相同亚基组成，分布于细胞膜、细胞质和细胞核，功能多样 。
GAPDH 作为 TfR3，能介导 Tf-Fe 摄取，与 Tf-Fe 的结合是低亲和力、可饱和且对链霉蛋白酶敏感的过程。其在细胞表面的定位受细胞铁水平调节，铁缺乏时会被招募到细胞膜并分泌增加。GAPDH-Tf-Fe 复合物可通过网格蛋白介导的内吞作用和脂筏内吞作用内化，分泌型 GAPDH（sGAPDH）也能增强细胞对 Tf-Fe 的摄取，可能与 uPAR 有关 。虽然 TfR3（GAPDH 和 sGAPDH）介导的 Tf-Fe 摄取生理意义尚未完全明确，但它可能是细胞在缺氧等应激条件下维持铁稳态的快速响应分子。
TFR4（CUBILIN）：肾脏铁摄取的守护者
cubilin 被发现能与 Tf 结合，在肾脏近端小管和卵黄细胞中参与 Tf 的受体介导摄取，是重要的 Tf 受体，为与已被称为 “第三 TfR” 的 GAPDH 区分，将其命名为 TfR4 。cubilin 是大型膜糖蛋白，结构独特，含多个表皮生长因子域和 CUB 域，在肾脏近端小管、卵黄囊上皮细胞、足细胞和肠道等部位高表达 。
cubilin 缺乏跨膜和胞质域，需与 megalin 结合形成复合物才能发挥作用。megalin 是低密度脂蛋白受体家族成员，负责近端小管对血浆蛋白的重吸收，二者协作完成 Tf-Fe 的重吸收 。此外，cubilin 的正常功能还依赖 amnionless（AMN），AMN 与 cubilin 形成紧密复合物，对 cubilin 定位到顶端质膜至关重要 。
在肾脏中，cubilin - megalin 复合物是 Tf-Fe 重吸收的主要途径，对维持肾脏铁稳态意义重大，其功能受多种因素影响。除 Tf-Fe 外，该复合物还参与镉 - 金属硫蛋白复合物、放射性标记生长抑素类似物的摄取 。
研究展望
对 TfR1、TfR2、TfR3（GAPDH）和 TfR4（cubilin - megalin 串联受体）的研究，加深了对哺乳动物细胞铁摄取机制和体内铁稳态的理解。这些受体都是多功能蛋白，介导 Tf-Fe 摄取是其共同功能，但在不同细胞或器官、不同时间发挥作用，对维持铁稳态意义重大。
不过，目前对这些 TfR 的研究仍有不足。TfR3 和 TfR4 在细胞和组织铁利用及体内铁稳态中的生理重要性还需深入研究，它们的表达调控机制也未完全明晰，TfR3 和 TfR4 介导的铁摄取通路功能机制细节有待确认，不同 TfR 介导的铁摄取通路之间是否存在功能联系也不清楚。此外，TfR 在相关疾病中的病理生理意义重大，值得深入研究，是否存在其他未知 TfR 也值得探索。全面深入研究这些问题，对揭示铁稳态生理和铁代谢紊乱病理、开发相关疾病干预手段至关重要。
