综述：补体小体作为正常和恶性造血过程中新的细胞内调控网络

这篇综述系统阐述了补体系统在造血干细胞/祖细胞（HSPCs）中的新型细胞内网络——"补体小体（complosome）"的调控机制。作者团队发现补体小体通过C3a-C3aR和C5a-C5aR1信号轴调控线粒体功能、NLRP3炎症小体激活及代谢重编程，影响HSPCs的迁移（SDF-1/eATP/S1P趋化）、增殖和应激适应，为正常/恶性造血（如AML）、干细胞移植（如G-CSF动员）及CAR-T细胞治疗等提供新干预靶点。

　　

STEM CELL BIOLOGY

补体小体作为造血调控的新维度

传统认知中，补体系统（Complement Cascade, ComC）是肝脏合成的血浆蛋白网络，通过经典、替代和凝集素三条途径激活。然而Kemper团队突破性发现，淋巴细胞等细胞能内源性表达补体成分，形成"补体小体"——这一细胞内网络在CD4⁺ T细胞中通过溶酶体储存的C3经组织蛋白酶L切割为C3a/C3b，分别激活mTOR通路（C3a-C3aR）和CD46受体（C3b）维持稳态。

HEMATOPOIETIC STEM/PROGENITOR CELLS, BM-STROMA CELLS AND LEUKEMIC BLASTS EXPRESS COMPLOSOME

研究团队在人和小鼠HSPCs（CD34⁺/Sca-1⁺lin^-CD45⁺）中检测到C3/C5及其受体mRNA，单细胞测序证实该发现。值得注意的是，骨髓基质细胞在稳态、G-CSF动员或放疗后均呈现补体小体表达上调。更引人关注的是，内皮祖细胞（EPCs）、间充质干细胞（MSCs）和类胚胎样小细胞（VSELs）中C3/C5表达显著高于单核细胞，且SDF-1刺激能进一步增强。

白血病细胞系（HEL、K-562等）和AML原始细胞同样高表达补体小体成分。CRISPR-Cas9敲除C3/C5显著影响白血病细胞对SDF-1/eATP的迁移能力，提示其在恶性造血中的潜在作用。

COMPLOSOME IS ACTIVATED IN HSPCS AND REGULATES THEIR TRAFFICKING

C3-KO与C5-KO小鼠展现出截然不同的表型：

• C5-KO：骨髓SKL细胞和克隆形成祖细胞（BFU-E/CFU-GM/CFU-Meg）减少，对G-CSF/AMD3100动员抵抗，归巢和植入能力缺陷
• C3-KO：稳态造血正常，但G-CSF动员效率增强，移植后归巢无碍

机制上，C5a-C5aR1信号通过线粒体活性氧（ROS）激活NLRP3炎症小体，而C3a则通过未知途径抑制该过程。嵌合体实验证实HSPCs自身表达的C3aR（而非微环境来源）是影响动员的关键因素。

OXYGEN CONSUMPTION RATE(OCR) STUDIES

Seahorse能量代谢分析揭示：

• 稳态下：C3-KO和C5-KO的lin^- BM细胞基础/最大呼吸速率均降低
• 氧化应激（H₂O₂）：
  • C3-KO：完全丧失备用呼吸容量（SRC<0）
  • C5-KO：保留应激适应能力（SRC>0）
  • WT：SRC显著下降

这解释了为何C3-KO细胞（依赖完整C5信号）在移植后归巢效率更高——其线粒体通过C5a-ROS-NLRP3轴高效启动无菌炎症反应。

THE NLRP3 INFLAMMASOME IS KEY

补体小体与NLRP3炎症小体的交互构成调控核心：

1. C5a激活线粒体C5aR1→NOX2产生活性氧（ROS）→NLRP3炎症小体组装→caspase-1切割IL-1β/IL-18
2. 激素效应（hormesis）：适度激活促进HSPCs迁移/代谢，过度激活导致细胞焦亡
3. C3-KO细胞保留C5a信号，故NLRP3激活更强；而C5-KO细胞主要依赖C3a，其炎症小体激活较弱

斑马鱼模型证实NLRP3通过IL-1β促进造血干细胞新生，人类造血培养体系中也观察到类似促增殖效应。

COMPLOSOME-MEDIATED EFFECTS ON METABOLISM

代谢重编程研究显示：

• C5-KO/C5aR1-KO HSPCs：
  • 糖酵解增强（乳酸/LDH释放增加）
  • 戊糖磷酸途径受损→NADPH减少→胆固醇/脂肪酸合成障碍
  • 膜脂筏形成缺陷→受体信号转导异常
• 酶表达异常：GLUT2（葡萄糖转运）、PFKFB3（糖酵解）、SREBP2/HMGCR（胆固醇合成）等

MCC950（NLRP3抑制剂）可逆转部分代谢异常，证实补体小体-炎症小体轴的核心地位。

CONCLUSIONS AND FURTHER RESEARCH DIRECTIONS

补体小体的发现重塑了造血调控认知框架，其通过"线粒体-代谢-炎症小体"三位一体机制影响：

• 生理过程：HSPCs稳态维持、应激适应、移植效率
• 病理过程：白血病发生、CAR-T细胞疗法中的细胞因子风暴

未来需探索：

• 年龄/性别差异
• 补体激活酶（如组织蛋白酶D/L）的时空调控
• C5aR2的未知功能
• 与嘌呤信号（线粒体P2X7）的交互

这一领域为造血疾病治疗提供了全新视角——靶向补体小体可能同时调控免疫应答和细胞代谢，实现"双刃剑"的精准驾驭。