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心血管疾病是全球主要死因，心肌梗死后心脏组织修复困难。研究人员围绕斑马鱼心脏再生中，心肌细胞如何侵入含胶原蛋白的受损组织展开研究。结果发现巨噬细胞和 Mmp14b 对细胞外基质重塑及心肌细胞突起至关重要。这为心脏修复治疗提供新方向。
在心脏疾病领域，心血管疾病长期占据全球发病率和死亡率的榜首。心肌梗死发生后，人类心脏数百万心肌细胞受损，被纤维化瘢痕组织替代。尽管纤维化瘢痕对维持心脏结构完整性有一定作用，但它与收缩功能下降共同作用，最终会引发心力衰竭。因此，研发能够替代受损心脏组织的治疗策略迫在眉睫。
非哺乳动物脊椎动物如斑马鱼，具备强大的心脏再生能力，在遭受多种损伤后，能够再生丢失的心肌细胞。以冷冻损伤模型为例，斑马鱼心脏在遭受冷冻损伤后，会出现细胞死亡、炎症反应激活以及纤维化含胶原蛋白瘢痕的沉积，这一过程与人类心肌梗死颇为相似。过去二十年，虽然对心脏再生机制的研究取得了显著进展，但对于损伤后伤口边界的再生心肌细胞如何侵入并最终替代含胶原蛋白的瘢痕组织，这一关键问题仍知之甚少。
在这样的背景下，德国海德堡大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们聚焦于斑马鱼心脏再生过程中，心肌细胞侵入受损组织的机制研究。研究发现，巨噬细胞和 Mmp14b 在细胞外基质（ECM）重塑以及心肌细胞突起中发挥着至关重要的作用，这一发现为心脏修复治疗提供了全新的方向。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过对冷冻损伤后的斑马鱼心脏进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），分析边界区细胞的基因表达谱，以探究潜在的调控机制。其次，利用免疫染色技术，对心肌细胞、巨噬细胞等细胞类型以及相关蛋白进行标记和检测，直观观察细胞的特征和分布。此外，还运用活细胞成像技术，对心脏切片进行实时观察，追踪心肌细胞突起的动态变化。
下面详细介绍研究结果：
- CM 突起进入受损组织的特征：研究人员对冷冻损伤后的斑马鱼心脏进行了时间进程分析，发现心肌细胞（CM）突起数量在损伤后 7 - 10 天达到峰值，且突起长度在 7 天左右也达到峰值，此时 CM 增殖水平较高。通过对细胞周期的研究发现，CM 突起和增殖在空间上是解耦联的，增殖可能先于突起进入受损组织。同时，侵入受损区域的 CM 大多经历了去分化过程，且肌节发生解体。利用优化的成像方案对活的心室切片进行成像，观察到边界区的 CM 伸出类似丝状伪足的结构，向受损组织延伸或回缩。
- 巨噬细胞与 CM 突起的关联：在研究过程中，研究人员发现巨噬细胞与突起的 CM 紧密相邻，且在 CM 突起的高峰期，边界区存在抗炎或促愈合的巨噬细胞。通过对巨噬细胞缺失的突变体研究发现，巨噬细胞的缺失会导致 CM 突起长度显著下降，但突起数量不受影响。
- 驻留巨噬细胞调节 ECM 重塑和 CM 突起：研究表明，巨噬细胞的存在对于边界区的 ECM 重塑至关重要，缺乏巨噬细胞会导致胶原降解 / 重塑完全丧失。通过耗尽驻留巨噬细胞的实验进一步证实，驻留巨噬细胞对于 ECM 重塑和 CM 突起 / 侵入起着不可或缺的作用。
- 边界区特异性基因表达特征：通过对边界区细胞的 scRNA-seq 分析，研究人员发现边界区 CM 上调了与肌动蛋白细胞骨架组织、细胞：ECM 相互作用以及 ECM / 胶原环境调节相关的基因表达程序。同时，在巨噬细胞中也发现了与 ECM 组织和重塑相关的基因表达。
- mmp14b 的表达与调控：Mmp14b 是一种膜锚定基质金属蛋白酶，在边界区多种细胞类型中表达。研究人员通过构建 mmp14b 突变体发现，Mmp14b 对于巨噬细胞的存在、ECM 降解 / 重塑以及 CM 突起都非常重要。此外，CM 特异性过表达 mmp14b 能够促进 CM 突起和侵入受损组织。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次全面分析了斑马鱼心脏再生过程中，CM 侵入受损胶原组织的过程。边界区 CM 表现出迁移细胞的特征，巨噬细胞通过重塑 ECM 调节 CM 迁移，Mmp14b 对巨噬细胞存在和 ECM 重塑至关重要。这些发现为理解心脏再生机制提供了重要依据，也为开发基于细胞的治疗策略提供了潜在的靶点，有望促进心肌细胞移植到瘢痕组织中，对抗心肌梗死后的心力衰竭。然而，目前仍有一些问题有待进一步研究，如再生性成纤维细胞在心脏修复中的具体作用机制，以及 Mmp14b 在不同细胞类型中的具体功能差异等。未来的研究可以针对这些问题展开，进一步深入探索心脏再生的奥秘。
