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本文聚焦结直肠癌（CRC），详细阐述了右侧（RCRC）和左侧（LCRC）结直肠癌在胚胎发育、病理、分子等多方面的差异，以及这些差异对靶向治疗效果的影响，并探讨了未来治疗策略，为精准治疗 CRC 提供重要参考。
引言
结直肠癌（CRC）是常见恶性肿瘤，约占全球癌症相关死亡的 9%，部分患者确诊时已处于晚期，治疗以姑息为主。过去二十年，靶向治疗显著提高了转移性结直肠癌（mCRC）患者的总生存期（OS），但右侧结直肠癌（RCRC）预后仍较差。本文旨在总结 RCRC 和左侧结直肠癌（LCRC）的生物学差异，以及这些差异对治疗的影响。
胚胎发育与组织起源
大肠起源于妊娠第三周发育中的胃肠道（GIT）内胚层，经过复杂分化形成不同结构和功能。其胚胎组织起源不同，导致分子异质性沿前肠 - 后肠轴呈连续变化，而非简单的左右差异。例如，MSI 肿瘤与 CIMP-H 和 MLH1 沉默主要发生在近端结肠，而 MSS 肿瘤与 CIN 和 KRAS 突变多见于远端结肠和直肠。
肿瘤定位对病理特征和形态的影响
RCRC 通常直径较大，诊断时 T 分期更高，这可能与症状出现较晚、不易早期发现有关。RCRC 肿瘤浸润淋巴结的比例更高，局部疾病分期更晚，且腹膜转移更为常见；LCRC 则更多发生同步肝肺转移。在组织学上，RCRC 低分化程度更高，黏液癌、印戒细胞癌和髓样癌等组织学亚型更为多见；LCRC 则以肿瘤坏死和 entosis 发生率较高为特征。此外，RCRC 和 LCRC 的肿瘤微环境（TME）组成存在差异，如 LCRC 中巨噬细胞和肿瘤浸润淋巴细胞较少，而 RCRC 中炎症细胞较多，促结缔组织增生反应更明显。
肿瘤部位对病理诊断的影响
在病理检查中，应考虑肿瘤的定位。LCRC 检查的淋巴结数量较少，可能与淋巴结较小有关。同时，免疫组化标记物在 LCRC 和 RCRC 中的表达存在差异，如 CDX2、SATB2 和 CK20 在 LCRC 中更常呈阳性，而 CK7 在 RCRC 中阳性率更高。
基于肿瘤部位的分子改变
CRC 具有遗传和生物学异质性，RCRC 和 LCRC 呈现不同的基因组和转录组模式。根据共识分子亚型（CMS）分类，RCRC 以 CMS1 亚型为主，具有高 MSI-H、独特甲基化模式和 BRAFV600E突变；LCRC 中 CMS2 和 CMS4 亚型更为常见。在体细胞驱动突变方面，LCRC 主要遵循典型的腺瘤 - 癌序列，而 RCRC 的 BRAF 突变率较高，APC 和 TP53 突变率较低。此外，RCRC 和 LCRC 在 KRAS、EGFR 等基因的突变和表达上也存在差异，且这些分子改变与肿瘤位置和信号通路相关。
结直肠癌解剖位置对代谢和蛋白质组学特征的影响
肿瘤细胞的增殖和转移依赖于代谢和蛋白质组学过程的改变。研究发现，RCRC 和 LCRC 存在显著的代谢组学差异，如氨基酸水平不同，且在肝转移中，RCRC 的活性氧和胆汁酸水平升高。蛋白质组学研究表明，LCRC 中与肿瘤生长相关的蛋白质表达更高，而 RCRC 中免疫相关通路更活跃，但目前关于两者在蛋白质组学和代谢组学方面的研究仍较少。
原发性肿瘤部位不同导致的肿瘤微环境差异
肿瘤微环境（TME）由多种细胞类型组成，对肿瘤进展和治疗反应有重要影响。LCRC 患者的 TME 中含有更多抗肿瘤免疫细胞，如 M1 巨噬细胞和 CD8+T 细胞；RCRC 患者的 TME 则具有更强的促肿瘤功能，富含 M0 巨噬细胞和 CD4+幼稚 T 细胞。免疫细胞浸润（ICI）评分可作为预测 LCRC 和 RCRC 患者预后的指标，高 ICI 评分与 RCRC 相关，且与较差的预后和较高的肿瘤突变负荷（TMB）相关。
右侧和左侧结直肠癌肠道微生物群的差异
肠道微生物群对 CRC 的发生发展有重要影响。CRC 患者的微生物群组成发生改变，如产丁酸共生菌减少，机会致病菌增多。RCRC 和 LCRC 的肿瘤相关微生物群存在差异，如具核梭杆菌（Fn）在 RCRC 中更为丰富，而 LCRC 中则富含肿瘤相关变形菌属物种。细菌生物膜在右侧肿瘤中更为常见，可能促进肿瘤发生，但其具体作用机制仍需进一步研究。
肿瘤部位对转移性结直肠癌全身治疗的影响
多项随机试验表明，LCRC 患者接受抗 EGFR 抗体联合化疗的疗效优于抗 VEGF 抗体，而 RCRC 患者则相反。因此，对于 RAS/BRAF 野生型（wt）的转移性 LCRC 患者，推荐使用抗 EGFR 治疗；对于 RCRC 患者，更倾向于使用化疗联合抗 VEGF 治疗。然而，传统的左右侧肿瘤二分法受到挑战，需要更精确的策略来优化患者选择，如结合分子诊断和液体活检技术。
MSI-H 肿瘤预后的矛盾转变
MSI-H 状态在 CRC 的不同阶段对预后有不同影响。在早期阶段，MSI-H 肿瘤具有高肿瘤突变负荷和强烈的免疫浸润，与更好的生存和较低的复发率相关；但在转移性疾病中，MSI-H 肿瘤的预后反而较差，这可能与免疫逃逸、基质重组和治疗耐药等因素有关。
抗 EGFR 治疗耐药机制的探索
抗 EGFR 治疗耐药机制复杂，除了 KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1 或 EGFR 外显子突变外，还存在其他未明确的机制，如 EGFR - HER3 异二聚体形成和 MET 信号通路激活等。双重抑制 KRASG12C和 EGFR 可改善 KRAS 突变的 mCRC 患者的预后。液体活检和 ctDNA 分析有助于识别可能从抗 EGFR 治疗中获益的患者，以及监测治疗过程中的分子变化。
未来展望与结论
随着对 RCRC 和 LCRC 分子和免疫差异的深入了解，有望开发更精准的治疗方法。但将分子知识转化为临床实践仍面临挑战，如 RCRC 治疗效果仍不理想，液体活检技术尚未完全融入标准治疗。未来的 CRC 治疗可能更强调综合治疗，包括分子分型、液体活检实时监测、免疫调节和微生物群靶向治疗等，以改善患者预后，尤其是 RCRC 患者的预后。
