左心室逆向重构：恰加斯病性心肌病伴射血分数降低患者生存的关键预测指标

本文研究发现，在恰加斯病性心肌病（CCC）伴射血分数降低（HFrEF）患者中，左心室逆向重构（LVRR）阳性（PRR）可使 15 年内全因死亡率和心脏移植风险降低 55%。还明确了相关预测因素，为优化治疗策略提供依据。

　　

引言

恰加斯病在拉丁美洲等流行地区是重大公共卫生问题，因人口迁移，在美、亚、欧也逐渐成为新兴问题。它由克氏锥虫感染引起，可导致严重心脏表现，慢性恰加斯病性心肌病（CCC）的特征为持续的心脏炎症过程和心肌组织中寄生虫持续存在引发的纤维化 。

在非 CCC 的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）病因中，左心室（LV）损伤可自发或因治疗干预改善、恢复正常结构和功能，这一过程即左心室逆向重构（LVRR）。LVRR 患者临床结局更好，其 5 年生存率达 80%-90%，而心室功能持续障碍患者仅 65 - 75%。但此前关于 CCC 患者 LVRR 的研究较少，且未发现 LVRR 与死亡率降低显著相关。本研究旨在评估 LVRR 与 CCC 且左心室射血分数（LVEF）<40% 患者生存改善是否相关。

方法

1. 伦理声明：本研究获圣保罗大学医学院临床委员会心脏研究所研究项目伦理委员会批准（批准号 CAAE 54174421.0.0000.0068），因使用去标识化数据且为回顾性研究，故豁免知情同意。
2. 研究设计：2006 年 1 月至 2021 年 9 月进行的回顾性、观察性、单中心研究，纳入确诊为 CCC 且基线时存在显著心室功能障碍（LVEF<40%）的患者。根据 LVEF 变化轨迹分组：PRR 组（初始经胸超声心动图（TTE）示 LVEF<40%，随访 TTE 示 LVEF≥40% 或绝对值增加≥10%，TTE 间隔至少 6 个月）和 NRR 组（未达上述标准）。
3. 参与者和数据收集：样本量依研究期间符合条件的患者确定。纳入标准为 18 岁及以上、经两种方法确诊感染克氏锥虫且 LVEF<40% 的患者。排除缺乏定量 LVEF 评估、在研究机构外进行 TTE、有原发性瓣膜病等患者。从医院电子病历收集数据，包括临床流行病学特征、实验室检查结果等，死亡率数据来自圣保罗卫生部门和患者病历。
4. 临床结局：患者管理遵循当地指南和主治医生标准临床实践。主要结局为全因死亡率和心脏移植的复合终点，次要结局包括单独全因死亡率和 PRR。
5. 超声心动图测量：由经验丰富的超声心动图医生按专业指南进行 TTE 评估心室功能。首次检查在随访开始，第二次检查确定患者分组。根据室壁节段运动异常情况选择 Simpson 法或 Teichholz 法测量，收集 LVEF、LV 内径等关键变量。
6. 统计分析：用 Kolmogorov-Smirnov 检验评估数值变量分布，Mann-Whitney U 检验比较组间数值变量，Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验比较分类变量。用倾向得分匹配（PSM）调整基线差异，1:1 匹配，纳入多种变量。用 Cox 比例风险模型调整潜在混杂因素，检测全因死亡率或心脏移植的独立预测因素，通过向后似然比（LR）进行多变量 Cox 分析。用 Kaplan-Meier 生存分析和 log-rank 检验比较时间依赖性结局，二元逻辑回归确定 PRR 相关因素。使用 IBM SPSS 29.0 软件分析，p<0.05 为有统计学意义。

结果

1. 基线临床特征（T1）：2006 年 1 月至 2021 年 9 月，9617 例患者血清学确诊恰加斯病，排除后 1043 例纳入研究，221 例（21.2%）为 PRR 组，822 例（78.8%）为 NRR 组 。PRR 组女性比例更高、年龄更大，高血压和房性心律失常患病率更高；ECG 异常较少，药物使用上 β 受体阻滞剂（BBs）、螺内酯和三联疗法使用率较低，基线 TTE 示 LVEF 更高，LV 内径更小。PSM 后，89 例 PRR 和 89 例 NRR 患者纳入主要结局分析，组间差异得到校正。
2. 随访期间（T2）临床和 TTE 特征变化：1043 例患者中，PRR 组 T2 时年龄更大，收缩压（SBP）、舒张压（DBP）更高，脑钠肽（BNP）水平更低，纽约心脏协会（NYHA）心功能 III、IV 级病例更少；NRR 组钠水平更低，尿素和肌酐水平更高。两组心力衰竭治疗药物使用率相似，但器械使用有差异。PRR 组 LV 内径显著减小，LVEF 改善，右心室功能障碍、中重度二尖瓣反流（MR）和三尖瓣反流（TR）发生率更低，肺动脉收缩压（PASP）更低 。PSM 后 178 例患者中，PRR 组 T2 时心率（HR）和 BNP 水平更低，TTE 参数更优。
3. 主要和次要结局分析：15 年随访期间，记录 65 例主要结局事件。PRR 组事件发生率 24.7%（死亡 19 例，心脏移植 3 例），NRR 组 48.3%（死亡 37 例，心脏移植 6 例）。PRR 组无事件生存期（10.308 年）显著长于 NRR 组（8.122 年），全因死亡率分析结果类似。Cox 回归模型确定 PRR 状态、NYHA 功能分级（T2）等 6 个变量为预后显著因素。
4. CCC 患者 PRR 的预测因素：分析 1043 例患者，单因素分析发现多个潜在影响 PRR 的因素，多因素分析显示基线使用三联疗法、更大的 LVEDD 和中重度 MR 与 PRR 可能性降低相关。

讨论

本研究首次表明，PRR 状态与 CCC 和 HFrEF 患者更好的长期临床结局显著相关。此前研究未发现 CCC - HFrEF 患者 PRR 与生存改善相关，本研究样本量大、随访时间长，得以发现 PRR 使 15 年全因死亡率和心脏移植风险降低 55%。除 LVEF 改善，LV 内径减小也凸显结构重构对预测长期生存的重要性。

研究还确定了 CCC 伴 LVEF 降低患者长期死亡率的预测因素，除 PRR 外，如基线使用肼屈嗪、LVEDD 更大、NYHA 功能分级恶化、中重度 TR 和低钠血症等。本研究中 PRR 率为 21.2%，符合 CCC 心肌炎症和纤维化导致重构率较低的预期，但 PRR 仍显著降低死亡率。

基线使用三联疗法的 CCC 患者较难实现 PRR，可能是三联疗法无反应者，或可尝试早期使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。本研究未收集苯硝唑治疗数据，其对 PRR 的长期影响有待进一步研究。

经典 RR 预测因素在本研究多因素分析中不显著，可能与 CCC 独特病理生理有关，心肌弥漫性纤维化和慢性炎症作用更强，且本研究队列 LV 基线尺寸和 MR 患病率有影响。

潜在临床意义

研究结果强调识别 CCC 伴 HFrEF 患者 PRR 潜力的重要性。临床医生应优化标准心力衰竭治疗策略，尤其针对有 PRR 预测因素的患者。未来研究应探索促进该人群逆向重构的治疗干预措施。

局限性

本研究存在局限性。回顾性分析有选择偏倚，虽用 PSM 减轻，但仍可能存在。研究期间部分新疗法（如 SGLT2 抑制剂和 ARNI）使用不足，未来研究应纳入以明确其对 RR 的作用。单中心设计限制结果普遍性，需多中心验证。此外，本研究未评估 QT 离散度对 PRR 的预测作用，而此前研究表明其在 CCC 中有预后意义。

结论

本研究显示，PRR 与 CCC 和 HFrEF 患者 15 年随访期间全因死亡率和心脏移植率显著降低相关。基线 LV 尺寸、MR 状态和三联疗法使用是 PRR 的关键预测因素，为优化治疗策略提供依据。早期检测和积极干预促进 PRR，对改善临床结局意义重大，未来应聚焦增强心室恢复的疗法，降低该高危人群的发病率和死亡率。