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本文研究了芬兰 1966 - 1990 年出生的 555345 名女性，发现生殖年龄女性死亡主因除癌症外，外部可预防原因居次，心血管疾病（CVD）随后。子痫前期（PE）和其他妊娠高血压疾病（HDP）会增加 CVD 死亡风险，影响生存。此研究为预防女性疾病提供重要依据。
引言
妊娠期间母体生理变化易引发并发症，子痫前期（PE）及其严重并发症子痫是多系统妊娠疾病，以胎盘灌注不良和母体血管内皮损伤为特征，会导致高血压、蛋白尿及其他器官功能障碍。而其他妊娠高血压疾病（other HDP）指孕期出现的无蛋白尿或全身并发症的高血压 。PE 和子痫病因与胎盘功能障碍及全身反应有关，other HDP 通常由局部血压相关紊乱引起，胎盘受累不明显，二者都是母婴发病和死亡的常见原因。
有 HDP、妊娠期糖尿病、早产、胎盘早剥和死产病史的女性，日后患心血管疾病（CVD）的风险升高。HDP 女性产后更易出现慢性高血压、肾功能障碍、血脂异常、糖尿病和亚临床动脉粥样硬化等 CVD 危险因素，且血糖、胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平更高。HDP 病史使未来心血管事件风险平均增加两倍，但尚不清楚该风险增加是源于已有 CVD 危险因素、HDP 本身还是二者共同作用，其与 CVD 的潜在病理生理联系也未完全明晰。
CVD 是女性主要死因，但在研究和疾病结局方面存在性别差异。发达国家中，55 岁以下女性 CVD 发病率未像男性那样下降，传统 CVD 代谢危险因素对女性影响更大，年轻女性患 CVD 时死亡率更高。然而，女性尤其是有妊娠相关危险因素的女性在 CVD 临床试验中代表性不足，HDP 病史也未纳入现有 CVD 风险评估工具。本研究旨在探究生殖年龄女性死亡原因，重点关注围产期病史、PE 和 other HDP 对死亡率的影响。
材料和方法
研究人群来自芬兰数字和人口数据服务局的国家人口登记册，是 1966 - 1990 年芬兰出生女孩的 70% 随机样本（N = 555345）。收集 1997 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日医疗出生登记册中的所有妊娠和围产期数据，因芬兰 1996 年采用国际疾病分类第 10 版（ICD - 10）编码，本研究仅使用该编码。通过个人识别号将记录与医疗保健护理登记册（Hilmo）和国家死亡原因登记册（芬兰统计局）关联，数据经芬兰社会和健康数据许可机构 Findata 匹配、合并和匿名化处理后，存储于坦佩雷大学，研究人员通过远程访问 Fiona 服务（芬兰统计局）进行数据分析。
研究的基础分析中，对比了 PE 女性、other HDP 女性和其他已生育女性的妊娠史和结局。使用 ICD - 10 编码确定疾病，如 O11、O14.0 等编码对应 PE，O10、O13 等编码对应 other HDP ，其余妊娠相关编码归为无 PE/HDP 妊娠组。随访从首次分娩开始，至首次心脏事件、死亡或随访结束（2019 年 12 月 31 日），期间包括之前的流产和引产情况，后续妊娠中的 HDP 不纳入考虑。研究诊断和死亡情况至 54 岁，分析总死亡率和特定原因死亡率，仅使用每位参与者的主要死亡原因。死亡原因分类依据国家死亡原因登记册，包括癌症（4 - 22 类）、CVD（27 - 30 类）、酒精相关（41 类）、自杀（50 类）、意外（42 - 49 类）、可预防原因（41 - 50 类、53 类）。
研究数据采用 Poisson 回归模型分析，将死亡或死亡原因（0/1）作为因变量，随访时长作为偏移项，解释变量包括年龄、出生年份、妊娠和分娩相关变量及分娩前诊断。为研究 PE 与因变量的关系，模型纳入了可能的混杂变量，并使用因果图（Directed Acyclic Graph，DAG）展示变量关系。结果以死亡率表、Poisson 回归结果（死亡率比，MRRs）和 Kaplan - Meier 曲线呈现，使用 R 软件进行统计分析，DAG 图由 R 包 Dagitty 绘制。
结果
1997 - 2019 年有 295373 名女性首次分娩，其中 10239 名（3.5%）患有 PE，21689 名（7.3%）患有 other HDP。与 other HDP 女性和血压正常的孕妇相比，PE 女性足月妊娠（≥37 周）的可能性更低（分别为 73.3%、92.4% 和 94.7%，p < 0.001），首次分娩时剖宫产比例更高（44.5%，other HDP 女性为 27.8%，血压正常孕妇为 19.0%，p < 0.001），且首次分娩时婴儿出生体重显著降低（p < 0.001）。
研究人群随访期间，54 岁以下共有 1287 人死亡（死亡率为每 10 万人年 35.6，95% 置信区间 33.7 - 37.6）。其中，癌症死亡 493 人（死亡率 140.1，95% 置信区间 128.2 - 152.9），可预防原因（不包括袭击）死亡 450 人（死亡率 124.4，95% 置信区间 113.1 - 136.4），自杀 196 人（死亡率 54.2，95% 置信区间 46.9 - 62.3），意外 159 人（死亡率 43.9，95% 置信区间 37.4 - 51.3），酒精相关 94 人（死亡率 26.0，95% 置信区间 21.0 - 31.8） ，其他外部原因和后遗症 1 人，CVD 死亡 126 人（死亡率 34.8，95% 置信区间 29.0 - 41.5）。
死亡女性中，52 名（4.0%）首次分娩前首次妊娠患有 PE，102 名（7.9%）患有 other HDP。与血压正常的妊娠相比，任何 HDP 诊断都增加了 CVD 死亡风险（PE 的风险比（RR）为 2.69，95% 置信区间 1.40 - 5.16；other HDP 的 RR 为 2.02，95% 置信区间 1.21 - 3.38），但在可预防原因或全因死亡率方面差异不显著。早产与更高的全因死亡率相关（34 - 36 + 6 周的 RR 为 1.72，95% 置信区间 1.39 - 2.13；< 34 周的 RR 为 2.14，95% 置信区间 1.61 - 2.86）。此外，精神科诊断、孕期吸烟、剖宫产分娩方式、首次分娩前有流产或引产史以及体重指数（BMI）≥35 kg/m2等因素，均与更高的全因、CVD 和可预防原因死亡率相关。PE 和 other HDP 与癌症死亡率无显著关联，而孕中期后每日吸烟与更高的癌症死亡率相关（RR 1.33，95% 置信区间 1.12 - 1.57）。
Poisson 回归分析显示，PE 与全因死亡率无关，但患有 other HDP 的女性相比血压正常的首次妊娠女性，CVD 死亡风险更高（MRR 3.98，95% 置信区间 1.97 - 8.04）。生存曲线表明，PE 或 other HDP 女性在首次分娩相关妊娠中，CVD 死亡率的生存时间缩短；PE 女性全因死亡率的生存时间也缩短，而 other HDP 女性自杀死亡率的生存时间似乎增加，但因该组样本量有限，置信区间较宽。
讨论
生殖年龄女性中，除癌症外，外部可预防原因（自杀、酒精、意外和中毒）是第二大常见死因，随后是 CVD。与血压正常的孕妇相比，首次分娩相关妊娠中患有 PE 和 other HDP 的女性在 CVD 死亡组中占比过高，但在可预防原因或癌症死亡组中并非如此。PE 和 HDP 均导致 CVD 死亡率生存时间缩短，PE 还导致全因死亡率生存时间缩短。Poisson 回归分析中，other HDP 而非 PE 预示着更高的 CVD 死亡风险。两组疾病基线特征存在差异，PE 女性首次分娩相关妊娠时，严重超重可能性更低，多胎妊娠、早产或紧急剖宫产可能性更高，这些差异可能反映了 other HDP 中其他 CVD 危险因素的长期并发症，或环境和社会条件的影响，而 PE 可能具有独特的免疫和遗传病因。
本研究结果强调了在女性孕期及产后头几年将其纳入预防计划的重要性。以往关于 HDP 后 CVD 的研究与本研究中发病率增加的结果一致，但部分研究中 PE 或 other HDP 对 CVD 死亡率的影响不明显。挪威的研究表明，首次妊娠患有 PE 的女性 CVD 死亡率增加，但其他死因未增加；同时有 PE 和早产的女性死亡率更高，但 PE 且足月妊娠的女性全因死亡率未增加。也有研究报道 HDP 女性全因死亡率高于血压正常的孕妇。
本研究还发现，精神科诊断与全因、可预防原因和 CVD 死亡率增加相关。芬兰和丹麦的出生队列研究显示，精神障碍患者死亡率高于普通人群，50 岁以下女性更为明显。意大利研究表明，自杀占孕产妇死亡的 12%，40% 的自杀者无精神病史。此外，有首次分娩前妊娠史（流产或引产）与死亡率增加相关，尤其是可预防原因导致的死亡率，这可能与围产期病史的心理和社会影响有关，需进一步研究。
本研究的优势在于使用了大量生殖年龄女性的国家登记数据，涵盖详细围产期病史、结局及 BMI、吸烟等风险因素数据，芬兰医疗出生登记册及其他登记册质量良好，准确性经先前验证。研究的局限性在于随访期最长 23 年，最年长参与者仅 54 岁，芬兰年轻女性死亡人数少，导致研究分析不同 HDP 组特定原因死亡率的能力不足，且生殖史与死亡率的关系在女性晚年可能不同，部分老年参与者可能在数据收集前已患 CVD，移民女性可能未被统计，但因对比 HDP 和血压正常妊娠女性，这些误差在组间对比时可能相互抵消。
总体而言，本研究支持生殖史影响生殖后死亡率的观点，尤其是可预防原因和 CVD 在生殖年龄女性死亡中起重要作用。后续还需进一步研究 HDP 复发、早产、早期 CVD 或精神疾病诊断对生殖年龄女性发病率和死亡率的影响。
