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本文聚焦系统性红斑狼疮（SLE），深入探讨双阴性 B 细胞（DNB 细胞）。研究发现，DNB 细胞在 SLE 发病进程中意义重大，可产生自身抗体、加剧炎症。其有望成为精准治疗靶点，但仍有诸多未解之谜，对推动 SLE 治疗进展意义非凡。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种棘手的系统性自身免疫疾病，患病者体内会大量产生自身抗体，这些抗体会与相应抗原结合形成免疫复合物。这些免疫复合物可不得了，它们会在身体里兴风作浪，引发不同程度的组织损伤，皮肤、肾脏等重要器官都是它们的 “攻击目标” 。约 50% 的 SLE 患者会出现狼疮性肾炎（LN），这可是个严重的并发症，会大幅增加肾衰竭、心血管疾病风险，甚至威胁生命。
SLE 在全球都有发病，发病率在 0.0015% - 0.011% 之间，不同地区的患病率差异很大。女性更容易患上 SLE，尽管现在诊断和治疗手段有进步，但它依旧是沉重的健康负担，死亡率居高不下。在北美，SLE 的发病率最高，亚洲和澳大利亚相对低一些。
儿童患 SLE 时，肾脏更容易受损，就算进行免疫抑制治疗，器官还是会受到严重损害，对孩子的健康成长影响极大。SLE 的发病是遗传和环境因素共同作用的结果。基因变异为发病埋下隐患，紫外线照射、吸烟等环境因素则像 “导火索”，引发慢性免疫激活。遗传、表观遗传、免疫因素与自身抗体、免疫复合物相互影响，让炎症和器官损伤不断加剧。目前，有效的治疗方法还比较缺乏，所以对 SLE 的研究探索不能停。
在 SLE 患者体内，自身反应性 B 细胞是产生大量自身抗体的 “源头”。在 SLE 相关的内在和外在因素干扰下，B 细胞分化和免疫耐受的正常秩序被打乱，自身反应性 B 细胞就冒了出来。在 SLE 的特殊环境里，那些对自身抗原反应强烈的 B 细胞逃脱了凋亡的命运，进入外周循环，这意味着免疫耐受防线被突破。而且，这些自身反应性 B 细胞可不按常理出牌，它们能在生发中心（GC）外产生，这在正常免疫调节中是很少见的。持续的 Toll 样受体（TLR）信号还会激活 B 细胞受体（BCR），促使未成熟 B 细胞异常增殖、不受控制地分化。BCR 和 TLR 同时激活，会让 B 细胞朝着自身免疫方向发展，加速 SLE 病情恶化。
在众多自身反应性 B 细胞亚群里，IgD-CD27-双阴性 B 细胞（DNB 细胞）在 SLE 患者体内数量明显增多。它们能分化成浆细胞（PCs），分泌自身抗体，在疾病发展过程中 “推波助澜”。正常情况下该凋亡的细胞没被及时清除，自我耐受就被破坏，自身抗体也就产生了。DNB 细胞作为特殊的 B 细胞群体，在自身免疫疾病研究领域潜力巨大，尤其是在 SLE 发病机制研究中，有望成为新的突破口。接下来，我们就深入探究一下 DNB 细胞在 SLE 中的 “来龙去脉” 以及它作为治疗靶点的可能性。
双阴性 B 细胞的起源
双阴性 B 细胞最早是在艾滋病（HIV）和疟疾患者体内被发现的。通过流式细胞术分析 B 细胞亚群发现，DNB 细胞没有像 CD27 这样的常规 B 细胞标记，也不表达 IgD。DNB 细胞大致可分为两类：扁桃体来源的 DNB 细胞和外周血中的循环 DNB 细胞。目前研究主要集中在循环 DNB 细胞上，因为它和 SLE 这类系统性自身免疫疾病关系密切。
SLE 微环境中 DNB 细胞的发育与分化
SLE 患者的 B 细胞亚群，包括 DNB 细胞，存在显著的异质性。通过单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），科研人员发现了 DNB 细胞的四个亚群，其中 DN2 细胞在 SLE 中活性特别高，这也凸显了它在疾病进展中的重要作用。SLE 患者体内持续的炎症环境就像给 DNB 细胞的产生和分化 “加了把火”，B 细胞长时间处于炎症压力下，更容易变成 DNB 细胞。
DNB 细胞在 SLE 发病机制中的效应作用
SLE 的慢性炎症环境为 DNB 细胞的增殖和激活提供了 “温床”。DNB 细胞大量增加后，会产生大量自身抗体和促炎细胞因子，这些物质又会反过来加重组织损伤，让病情进一步恶化，形成一个恶性循环。DN2 细胞特别容易分化成抗体分泌细胞（ASCs），是产生自身抗体（尤其是抗核抗体（ANAs））的浆细胞前体，它们在 SLE 病情发展中扮演着关键角色。
DNB 细胞作为 SLE 潜在治疗靶点
DNB 细胞异常激活，在 SLE 的慢性炎症和器官损伤中起到关键作用。这给我们治疗 SLE 提供了一个新思路：如果能针对 DNB 细胞及其相关通路进行干预，或许就能更精准地治疗 SLE，减轻炎症反应，减少自身抗体产生，缓解患者的临床症状。不过，DNB 细胞和其他 B 细胞亚群之间的关系很复杂，还需要更深入的研究来弄清楚。
DNB 细胞在 SLE 研究中的未来方向
在 SLE 患者体内，DNB 细胞，尤其是 DN2 亚群数量增加，这充分说明它们在疾病发病机制中地位重要。DNB 细胞不仅是自身免疫反应正在进行的 “信号”，还会让病情持续发展，是很有潜力的治疗靶点。要是能找到 DNB 细胞中的特定分子通路并加以干预，或许就能调节那些导致 SLE 组织损伤的自身抗体和局部炎症。但目前还有不少关键问题没解决，需要科研人员继续探索。
结论
总的来说，双阴性 B 细胞，特别是 DN2 细胞，在系统性红斑狼疮的病情发展中起着关键作用，作为治疗靶点前景广阔。深入了解这些细胞在免疫系统中的具体功能和相互作用，对开发新的靶向治疗方法至关重要。随着对调控 DNB 细胞活性的分子机制研究不断深入，SLE 的治疗有望取得重大突破，未来 SLE 治疗或许就靠精准调控这些细胞了。
