羟基红花黄色素A通过抑制神经元铁死亡和铁蛋白自噬改善缺血性脑卒中损伤

缺血性脑卒中（I/R）导致的神经元铁死亡（ferroptosis）是临床治疗难点。山西中医药大学团队通过体内外模型，首次揭示铁蛋白自噬受体NCOA4介导的神经元铁死亡机制，并发现传统中药成分羟基红花黄色素A（HSYA）可通过抑制铁蛋白自噬通路（ferritinophagy）阻断该过程，为卒中治疗提供新靶点。研究发表于《BBA-Molecular Basis of Disease》。

　　

缺血性脑卒中如同大脑的"断电危机"，当血栓堵塞血管导致脑部供血中断，即使通过手术或溶栓恢复血流，随之而来的再灌注损伤反而会引发更严重的神经元死亡。近年来，一种铁依赖的新型细胞死亡方式——铁死亡（ferroptosis）浮出水面，它与铁代谢紊乱、谷胱甘肽（GSH）耗竭、GPX4失活等事件形成恶性循环，最终通过脂质过氧化"熔化"神经元细胞膜。更棘手的是，神经元内的"铁仓库"铁蛋白会通过自噬途径（ferritinophagy）被大量降解，释放出的游离铁离子通过芬顿反应（Fenton reaction）产生致命羟基自由基。山西中医药大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表的研究，不仅揭开了这个死亡连锁反应的关键环节，还从传统中药红花中找到了破解密码——羟基红花黄色素A（HSYA）。

研究采用大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）大鼠模型和氧糖剥夺/复氧（OGD/R）细胞模型，通过TTC染色、免疫荧光、透射电镜观察超微结构、Western blot检测蛋白表达等技术，结合铁离子检测和脂质过氧化分析，系统评估了HSYA的神经保护作用。

HSYA treatment alleviated neuronal damage after MCAO/R
研究发现HSYA能显著缩小脑梗死体积，改善神经功能评分。电镜观察到HSYA组神经元线粒体嵴结构完整，而模型组则出现线粒体萎缩、膜破裂等铁死亡特征。

HSYA inhibited neuronal ferroptosis after MCAO/R
通过检测铁死亡标志物发现，HSYA可逆转I/R诱导的GPX4蛋白下降、GSH耗竭和脂质过氧化产物MDA升高，同时降低游离Fe²⁺水平。透射电镜直接捕捉到HSYA组神经元内铁蛋白颗粒（ferritin）数量显著多于模型组。

HSYA inhibited neuronal ferritinophagy after MCAO/R
机制研究发现I/R后铁蛋白自噬关键受体NCOA4表达激增，而HSYA能剂量依赖性地抑制NCOA4表达。通过共定位分析证实HSYA减少铁蛋白与溶酶体的共定位，阻断铁蛋白-溶酶体降解轴。

Discussion
研究首次阐明铁蛋白自噬-游离铁释放-铁死亡的级联反应是I/R神经元死亡的关键通路。HSYA作为天然铁死亡抑制剂，其作用不同于经典铁螯合剂，而是通过调控自噬特异性阻断NCOA4介导的铁蛋白降解，从源头上切断游离铁供给。

Conclusion
该研究不仅为缺血性脑卒中治疗提供了新靶点NCOA4，更将传统中药活性成分HSYA定位为精准抑制神经元铁死亡的新型神经保护剂。这种"截流铁源"的治疗策略，避免了直接干预铁代谢可能引发的全身副作用，为开发卒中后神经保护药物开辟了新路径。